초저용량 면역항암제, 여러 임상시험에서 임상적 유효성 입증

세 건의 최근 임상시험에서 면역관문억제제의 용량을 대폭 줄여도 임상적 효능을 유지하면서 안전성과 비용 측면에서 획기적인 개선을 이끌어낼 수 있음이 입증됐다. 이는 최적의 면역항암제 용량에 관한 기존의 통념에 도전하는 결과다.

DELII 3상 임상시험(Development of Low-Dose Immunotherapy in India)은 2020년부터 2024년까지 인도 뭄바이의 Tata Memorial Hospital에서 진행된 공개 라벨 무작위 연구로, 두경부암, 비소세포폐암, 식도암, 요로상피암, MSI-high 종양 등 재발성 불응성 고형암 환자 500명을 등록했다. 환자들은 초저용량 니볼루맙 20mg을 2주마다 정맥 투여받는 군(기존 용량의 약 12분의 1) 또는 도세탁셀·파클리탁셀 표준 화학요법군으로 무작위 배정됐다. 1차 평가변수는 전체생존기간이었다.

DELII 임상시험은 1차 평가변수를 충족하며 통계적으로 유의미한 전체생존기간 개선을 보여줬다. 중앙 전체생존기간은 초저용량 니볼루맙군에서 5.88개월, 화학요법군에서 4.70개월이었다(사망 위험비 0.80). 1년 전체생존율은 초저용량 니볼루맙군 27.3%, 화학요법군 16.9%였다. 이러한 이점은 기존 니볼루맙 용량의 약 8%만을 사용했음에도 관찰됐다. 무진행생존기간은 두 군 간 유의미한 차이가 없었고(두 군 모두 약 2개월), 객관적 반응률도 유사했지만(7.1% vs 8.1%), 반응 지속기간은 초저용량 니볼루맙군이 8.28개월로 화학요법군의 4.93개월보다 길었다.

Patil 등이 Journal of Clinical Oncology(2023)에 발표한 별도의 주요 3상 무작위 연구는 재발성 또는 전이성 두경부 편평세포암(HNSCC)에서 초저용량 니볼루맙을 구체적으로 평가했다. 이 임상시험에서 151명의 환자는 삼중 메트로놈 화학요법(메토트렉세이트, 셀레콕시브, 엘로티닙)을 단독으로 투여받거나, 여기에 초저용량 니볼루맙 20mg을 3주마다 병용 투여받았다(기존 용량 강도의 약 6~10%에 해당). 저용량 니볼루맙 병용 결과 1년 전체생존율은 43.4% 대 16.3%, 중앙 전체생존기간은 10.1개월 대 6.7개월, 중앙 무진행생존기간은 6.6개월 대 4.6개월로 나타났다. 3등급 이상 독성은 두 군 간 유사했다. 저용량 니볼루맙 기반 유도요법으로 치료받은 3~4기 질환 환자 코호트 분석에서는 전체 반응률 약 75%, 절제 가능 전환율 약 32%, 병리학적 완전 관해율 약 32%, 1년 전체생존율 약 83%가 보고됐다. 약제 비용은 표준 용량 대비 약 90% 감소했으며, 심각한 독성 증가는 없었다.

NIVIPIT 임상시험은 무작위 다기관 1b상 시험으로, 이전에 치료받지 않은 전이성 흑색종에서 다른 방식의 용량 감량 접근법을 탐구했다. 환자들은 2:1 비율로 정맥 니볼루맙과 종양 내 저용량 이필리무맙(10분의 1 용량) 병용군 또는 표준 정맥 이필리무맙 병용군에 무작위 배정됐다. 이 시험은 1차 안전성 평가변수를 충족했다. 6개월 시점에서 3~4등급 치료 관련 이상반응 발생률은 종양 내 이필리무맙군 22.6%, 정맥 이필리무맙군 57.1%였다. 누적 3~4등급 독성은 각각 32.5% 대 66.6%였다. 주입 병변에서의 반응률은 65.7%, 비주입 병변에서의 반응률은 50%로, 원격 전신 면역 효과(abscopal effect)를 시사했다. 중앙 추적관찰 기간 55.5개월에서 두 군 간 무진행생존기간 또는 전체생존기간의 유의미한 차이는 없었다. 약동학 분석 결과 종양 내 투여군에서 전신 이필리무맙 노출이 현저히 낮은 것으로 확인됐다.

초저용량 접근법의 생물학적 근거는 초기 약동학 연구에서 뒷받침된다. PD-1 수용체 점유율은 현재 승인된 요법보다 훨씬 낮은 용량에서도 생물학적 활성 수준에 도달하는 것으로 나타났다. 0.1mg/kg의 낮은 용량에서도 약 64~70%의 PD-1 수용체 점유율을 달성했으며, 더 높은 노출에서 추가적인 생물학적 이득은 미미했다. 임상적 효능에 필요한 혈청 농도는 약 1.2μg/mL로 추정되는 반면, 표준 승인 용량은 약 33.7μg/mL의 농도를 생성하는데, 이는 면역 활성화에 이론적으로 필요한 농도보다 거의 30배 높은 수준이다.

인도를 비롯한 많은 저소득·중간소득 국가에서는 비용 제약으로 인해 적격 환자의 1~3%만이 전용량 면역항암제에 접근할 수 있다. 인도에서 진행된 초저용량 니볼루맙 3상 임상시험은 표준 용량 대비 약 90%의 비용 절감 효과를 입증했다. 그러나 저용량과 표준용량 니볼루맙을 직접 비교한 무작위 대조시험은 존재하지 않으며, CheckMate-141 또는 KEYNOTE-048과의 교차 시험 비교로는 비열등성이나 우월성을 확립할 수 없다. HNSCC 및 저소득·중간소득 국가 환경을 넘어선 일반화 가능성은 여전히 불분명하다.