超低用量免疫チェックポイント阻害薬、複数試験で臨床的有効性を示す
3件の臨床試験により、超低用量の免疫チェックポイント阻害薬が有効性を維持しつつ、毒性を低減し、コストを劇的に削減できることが示された。DELII試験およびPatilらの試験は固形がんと頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）における低用量ニボルマブを、NIVIPIT試験はメラノーマにおける腫瘍内投与の低用量イピリムマブを検証した。
最近の3件の臨床試験により、免疫チェックポイント阻害薬の投与量を大幅に減らしても臨床的有効性を維持でき、安全性と費用対効果が劇的に向上することが示された。これは、至適免疫療法用量に関する従来の前提に疑問を投げかけるものである。
DELII第III相試験（Development of Low-Dose Immunotherapy in India）は、2020年から2024年にかけてムンバイのTata Memorial Hospitalで実施された非盲検ランダム化比較試験であり、頭頸部がん、非小細胞肺がん、食道がん、尿路上皮癌、MSI-high腫瘍を含む、高度に前治療を受けた再発難治性固形がん患者500例が登録された。患者は、超低用量ニボルマブ20mgを2週間ごとに静脈内投与（従来用量の約12分の1）する群と、ドセタキセルまたはパクリタキセルによる標準化学療法を行う群にランダムに割り付けられた。主要評価項目は全生存期間であった。
DELII試験は主要評価項目を達成し、全生存期間において統計的に有意な改善が認められた。全生存期間中央値は、超低用量ニボルマブ群で5.88ヵ月、化学療法群で4.70ヵ月（死亡ハザード比0.80）であった。1年全生存率は超低用量ニボルマブ群で27.3%、化学療法群で16.9%であった。このベネフィットは、従来のニボルマブ用量の約8%しか使用していないにもかかわらず観察された。無増悪生存期間は両群間で有意差はなく（両群とも約2ヵ月）、奏効率も同程度であったが（7.1% vs 8.1%）、奏効期間は超低用量ニボルマブ群で8.28ヵ月と、化学療法群の4.93ヵ月よりも長かった。
Patilらが主導し、Journal of Clinical Oncology（2023年）に掲載された別の画期的な第III相ランダム化試験では、再発または転移性頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）を対象に超低用量ニボルマブが検討された。本試験では151例の患者が、 triple metronomic chemotherapy（メトトレキサート、セレコキシブ、エルロチニブ）単独、またはこれに超低用量ニボルマブ20mgを3週間ごとに併用（従来の用量強度の約6～10%に相当）する群に割り付けられた。低用量ニボルマブの追加により、1年全生存率は16.3%から43.4%に、全生存期間中央値は6.7ヵ月から10.1ヵ月に、無増悪生存期間中央値は4.6ヵ月から6.6ヵ月に改善した。グレード3以上の毒性は両群間で同等であった。低用量ニボルマブベースの導入療法で治療されたステージIII～IVB疾患のコホート解析では、全奏効率約75%、切除可能への転換率約32%、病理学的完全奏効率約32%、1年全生存率約83%が報告された。薬剤費は標準用量と比較して約90%減少し、過剰な重篤毒性も認められなかった。
NIVIPIT試験は、無作為化多施設共同第1b相試験であり、未治療の転移性メラノーマにおける用量低減の別のアプローチを検討した。患者は2:1で、静脈内ニボルマブと腫瘍内低用量イピリムマブ（10分の1の用量）の併用群、または静脈内ニボルマブと標準的な静脈内イピリムマブの併用群にランダムに割り付けられた。本試験は主要評価項目である安全性を達成し、6ヵ月時点のグレード3～4の治療関連有害事象は、腫瘍内イピリムマブ群で22.6%、静脈内イピリムマブ群で57.1%であった。累積グレード3～4毒性は32.5%対66.6%であった。注入病変における奏効率は65.7%、非注入病変における奏効率は50%に達し、アブスコパル様の全身性免疫効果が示唆された。追跡期間中央値55.5ヵ月において、無増悪生存期間および全生存期間に両群間で有意差は認められなかった。薬物動態解析により、腫瘍内投与群では全身性のイピリムマブ曝露が著しく低いことが確認された。
超低用量アプローチの生物学的根拠は、PD-1受容体占有率が現在承認されているレジメンよりもはるかに低い用量でも生物学的に活性なレベルに達することを示す初期の薬物動態研究によって裏付けられている。0.1mg/kgという低用量でも約64～70%のPD-1受容体占有率が達成され、より高用量での追加的な生物学的利得は最小限であった。臨床的有効性に必要な血清濃度は約1.2μg/mLと推定されている一方、標準承認用量で生成される濃度は約33.7μg/mLに達し、これは免疫活性化に理論的に必要な濃度の約30倍に相当する。
インドを含む多くの低・中所得国では、費用制約のために適格患者のわずか1～3%しか標準用量の免疫療法を受けられていない。インドの超低用量ニボルマブ第III相試験では、標準用量と比較して約90%のコスト削減が実証された。しかし、低用量と標準用量のニボルマブを直接比較するランダム化試験は存在せず、CheckMate-141やKEYNOTE-048との試験間比較では非劣性や優越性を確立することはできない。HNSCCおよび低・中所得国環境を超えた一般化可能性は依然として不明である。