Ultra-Niedrigdosis-Immuntherapie zeigt klinische Wirksamkeit in mehreren Studien

Drei aktuelle klinische Studien haben gezeigt, dass deutlich reduzierte Dosen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren ihre klinische Wirksamkeit behalten können, während sie die Sicherheit und Erschwinglichkeit drastisch verbessern – und damit herkömmliche Annahmen über die optimale Dosierung von Immuntherapien in Frage stellen.

Die DELII-Phase-III-Studie (Development of Low-Dose Immunotherapy in India), eine offene, randomisierte Studie am Tata Memorial Hospital in Mumbai, die zwischen 2020 und 2024 durchgeführt wurde, schloss 500 stark vorbehandelte Patienten mit rezidivierten, refraktären soliden Tumoren ein, darunter Kopf-Hals-Tumore, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Speiseröhrenkrebs, Urothelkarzinom und MSI-hohe Tumore. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Ultra-Niedrigdosis-Nivolumab (20 mg i.v. alle zwei Wochen – etwa ein Zwölftel der konventionellen Dosis) oder eine Standard-Chemotherapie mit Docetaxel oder Paclitaxel. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Die DELII-Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens: Das mediane Gesamtüberleben betrug 5,88 Monate mit Ultra-Niedrigdosis-Nivolumab gegenüber 4,70 Monaten mit Chemotherapie (Hazard Ratio für Tod 0,80). Das 1-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 27,3 % mit Ultra-Niedrigdosis-Nivolumab gegenüber 16,9 % mit Chemotherapie. Der Nutzen wurde trotz der Verwendung von nur etwa 8 % der konventionellen Nivolumab-Dosis beobachtet. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den Armen (etwa zwei Monate in beiden Gruppen), und die objektiven Ansprechraten waren ähnlich (7,1 % vs. 8,1 %), allerdings war die Ansprechdauer mit Ultra-Niedrigdosis-Nivolumab mit 8,28 Monaten länger als mit Chemotherapie (4,93 Monate).

Eine separate wegweisende randomisierte Phase-III-Studie unter der Leitung von Patil et al., veröffentlicht im Journal of Clinical Oncology (2023), testete Ultra-Niedrigdosis-Nivolumab speziell bei rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC). In dieser Studie erhielten 151 Patienten eine triple metronomische Chemotherapie (Methotrexat, Celecoxib und Erlotinib) entweder allein oder in Kombination mit Ultra-Niedrigdosis-Nivolumab (20 mg alle drei Wochen), was nur etwa 6–10 % der konventionellen Dosisintensität entspricht. Die Zugabe von niedrig dosiertem Nivolumab führte zu einem 1-Jahres-Gesamtüberleben von 43,4 % gegenüber 16,3 %, einem medianen Gesamtüberleben von 10,1 gegenüber 6,7 Monaten und einem medianen progressionsfreien Überleben von 6,6 gegenüber 4,6 Monaten. Grad-≥3-Toxizitäten waren zwischen den Armen vergleichbar. Kohortenanalysen von Patienten im Stadium III–IVB, die mit einer auf niedrig dosiertem Nivolumab basierenden Induktionstherapie behandelt wurden, zeigten eine Gesamtansprechrate von etwa 75 %, eine Konversionsrate zur Resektabilität von etwa 32 %, eine pathologische Komplettremission von etwa 32 % und ein 1-Jahres-Gesamtüberleben von etwa 83 %. Die Medikamentenkosten sanken im Vergleich zur Standarddosierung um etwa 90 %, ohne dass eine erhöhte schwere Toxizität auftrat.

Die NIVIPIT-Studie, eine randomisierte, multizentrische Phase-1b-Studie, untersuchte einen anderen Ansatz zur Dosisreduktion bei zuvor unbehandeltem metastasiertem Melanom. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder intravenöses Nivolumab in Kombination mit intratumoralem niedrig dosiertem Ipilimumab (einer zehnfach niedrigeren Dosis) oder standardmäßigem intravenösem Ipilimumab. Die Studie erreichte ihren primären Sicherheitsendpunkt: Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3–4 traten nach 6 Monaten bei 22,6 % mit intratumoralem Ipilimumab auf, gegenüber 57,1 % mit intravenösem Ipilimumab. Die kumulative Grad-3/4-Toxizität betrug 32,5 % gegenüber 66,6 %. Die Ansprechraten in den injizierten Läsionen erreichten 65,7 %, und das Ansprechen in nicht injizierten Läsionen betrug 50 %, was auf einen abkopalen, systemischen Immuneffekt hindeutet. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55,5 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben zwischen den Armen. Pharmakokinetische Analysen bestätigten eine deutlich geringere systemische Ipilimumab-Exposition im intratumoralen Arm.

Die biologische Begründung für Ultra-Niedrigdosis-Ansätze wird durch frühe pharmakokinetische Studien gestützt, die zeigen, dass die PD-1-Rezeptorbelegung selbst bei Dosen, die weit unter den derzeit zugelassenen Schemata liegen, biologisch aktive Werte erreicht. Dosen von nur 0,1 mg/kg erreichten eine PD-1-Rezeptorbelegung von etwa 64–70 %, mit minimalem zusätzlichem biologischem Gewinn bei höheren Expositionen. Die für die klinische Wirksamkeit erforderliche Serumkonzentration wird auf etwa 1,2 μg/mL geschätzt, während die standardmäßig zugelassene Dosierung Konzentrationen von nahezu 33,7 μg/mL erzeugt – fast 30-mal höher als theoretisch für die Immunaktivierung notwendig.

In vielen Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, darunter Indien, haben nur 1–3 % der infrage kommenden Patienten Zugang zur Immuntherapie in voller Dosierung, und zwar aus Kostengründen. Die indische Phase-III-Studie zu Ultra-Niedrigdosis-Nivolumab zeigte Kostensenkungen von nahezu 90 % im Vergleich zur Standarddosierung. Es existiert jedoch kein direkter randomisierter Vergleich von niedriger versus Standarddosis Nivolumab, und studienübergreifende Vergleiche mit CheckMate-141 oder KEYNOTE-048 können weder Nichtunterlegenheit noch Überlegenheit belegen. Die Übertragbarkeit auf andere Erkrankungen als HNSCC und auf andere Umgebungen als solche mit niedrigem und mittlerem Einkommen bleibt unklar.