L'immunothérapie à ultra-faible dose montre une activité clinique dans plusieurs essais

Trois essais cliniques récents ont démontré que des doses considérablement réduites d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent conserver leur efficacité clinique tout en améliorant considérablement la sécurité et l'accessibilité financière, remettant en question les hypothèses conventionnelles sur le dosage optimal de l'immunothérapie.

L'essai de phase III DELII (Development of Low-Dose Immunotherapy in India), une étude randomisée ouverte menée au Tata Memorial Hospital de Mumbai entre 2020 et 2024, a recruté 500 patients lourdement prétraités atteints de tumeurs solides réfractaires en rechute, notamment des cancers de la tête et du cou, du poumon non à petites cellules, de l'œsophage, des carcinomes urothéliaux et des tumeurs MSI-élevées. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du nivolumab à ultra-faible dose de 20 mg IV toutes les deux semaines (environ un douzième de la dose conventionnelle), soit une chimiothérapie standard par docétaxel ou paclitaxel. Le critère d'évaluation principal était la survie globale.

L'essai DELII a atteint son critère principal avec une amélioration statistiquement significative de la survie globale : la survie globale médiane a atteint 5,88 mois avec le nivolumab à ultra-faible dose contre 4,70 mois avec la chimiothérapie (rapport de risque de décès de 0,80). La survie globale à un an était de 27,3 % avec le nivolumab à ultra-faible dose contre 16,9 % avec la chimiothérapie. Le bénéfice a été observé malgré l'utilisation d'environ seulement 8 % de la dose conventionnelle de nivolumab. La survie sans progression ne différait pas significativement entre les bras (environ deux mois dans les deux groupes), et les taux de réponse objective étaient similaires (7,1 % contre 8,1 %), bien que la durée de réponse ait été plus longue avec le nivolumab à ultra-faible dose, à 8,28 mois contre 4,93 mois avec la chimiothérapie.

Une autre étude de phase III randomisée et marquante menée par Patil et al., publiée dans le Journal of Clinical Oncology (2023), a testé le nivolumab à ultra-faible dose spécifiquement dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) récurrent ou métastatique. Dans cet essai, 151 patients ont reçu une chimiothérapie métronomique triple (méthotrexate, célécoxib et erlotinib) seule ou en association avec du nivolumab à ultra-faible dose à 20 mg toutes les trois semaines, représentant seulement environ 6 à 10 % de l'intensité posologique conventionnelle. L'ajout de nivolumab à faible dose a entraîné une survie globale à un an de 43,4 % contre 16,3 %, une survie globale médiane de 10,1 contre 6,7 mois, et une survie sans progression médiane de 6,6 contre 4,6 mois. Les toxicités de grade ≥ 3 sont restées comparables entre les bras. Les analyses de cohortes de stade III–IVB traitées par thérapie d'induction à base de nivolumab à faible dose ont rapporté un taux de réponse globale d'environ 75 %, un taux de conversion à la résécabilité d'environ 32 %, un taux de réponse pathologique complète d'environ 32 %, et une survie globale à un an d'environ 83 %. Les dépenses médicamenteuses ont diminué d'environ 90 % par rapport à la posologie standard, sans excès de toxicité sévère.

L'essai NIVIPIT, un essai randomisé multicentrique de phase 1b, a exploré une approche différente de réduction de dose dans le mélanome métastatique non traité auparavant. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir du nivolumab intraveineux associé soit à de l'ipilimumab intratumoral à faible dose (une dose dix fois inférieure), soit à de l'ipilimumab intraveineux standard. L'essai a atteint son critère principal de sécurité : les événements indésirables liés au traitement de grade 3–4 à 6 mois sont survenus chez 22,6 % des patients avec l'ipilimumab intratumoral contre 57,1 % avec l'ipilimumab intraveineux. La toxicité cumulative de grade 3–4 était de 32,5 % contre 66,6 %. Les taux de réponse dans les lésions injectées ont atteint 65,7 %, et la réponse dans les lésions non injectées était de 50 %, suggérant un effet immunitaire systémique de type abscopal. À un suivi médian de 55,5 mois, il n'y avait pas de différence significative en termes de survie sans progression ou de survie globale entre les bras. L'analyse pharmacocinétique a confirmé une exposition systémique à l'ipilimumab nettement plus faible dans le bras intratumoral.

La justification biologique des approches à ultra-faible dose est étayée par des études pharmacocinétiques précoces montrant que l'occupation des récepteurs PD-1 atteint des niveaux biologiquement actifs même à des doses bien inférieures aux schémas actuellement approuvés. Des doses aussi faibles que 0,1 mg/kg ont atteint environ 64 à 70 % d'occupation des récepteurs PD-1, avec un gain biologique supplémentaire minimal à des expositions plus élevées. La concentration sérique requise pour l'efficacité clinique est estimée autour de 1,2 μg/mL, tandis que la posologie standard approuvée génère des concentrations approchant 33,7 μg/mL — soit près de 30 fois plus élevées que ce qui est théoriquement nécessaire pour l'activation immunitaire.

Dans de nombreux pays à revenu faible ou intermédiaire, dont l'Inde, seulement 1 à 3 % des patients éligibles peuvent accéder à l'immunothérapie à dose complète en raison des contraintes de coût. L'essai indien de phase III sur le nivolumab à ultra-faible dose a démontré des réductions de coûts approchant 90 % par rapport à la posologie standard. Cependant, aucune comparaison randomisée directe entre le nivolumab à faible dose et le nivolumab à dose standard n'existe, et les comparaisons inter-essais avec CheckMate-141 ou KEYNOTE-048 ne peuvent établir la non-infériorité ou la supériorité. La généralisabilité au-delà du CETC et des contextes de pays à revenu faible ou intermédiaire reste incertaine.