超低剂量免疫疗法多项试验显示临床活性

三项近期临床试验表明，大幅降低免疫检查点抑制剂的剂量仍可保留临床疗效，同时显著改善安全性和可负担性，这对免疫疗法最佳剂量的传统假设提出了挑战。

DELII III期试验（Development of Low-Dose Immunotherapy in India，印度低剂量免疫疗法开发研究）是一项开放标签、随机对照研究，于2020年至2024年间在孟买Tata Memorial Hospital开展，共纳入500名经过大量预治疗的复发难治性实体瘤患者，包括头颈癌、非小细胞肺癌、食管癌、尿路上皮癌和MSI-high肿瘤。患者被随机分配接受超低剂量纳武利尤单抗（nivolumab）20 mg静脉注射，每两周一次（约为常规剂量的十二分之一），或接受多西他赛或紫杉醇的标准化疗。主要终点为总生存期。

DELII试验达到了其主要终点，总生存期获得了统计学显著改善：超低剂量纳武利尤单抗组的中位总生存期为5.88个月，而化疗组为4.70个月（死亡风险比为0.80）。超低剂量纳武利尤单抗组的一年总生存率为27.3%，化疗组为16.9%。尽管使用的剂量仅为常规纳武利尤单抗剂量的约8%，仍观察到了这一获益。两组之间的无进展生存期无显著差异（均约为两个月），客观缓解率也相似（7.1% vs 8.1%），但超低剂量纳武利尤单抗组的缓解持续时间更长，为8.28个月，而化疗组为4.93个月。

另一项由Patil等人领导的重磅III期随机研究，发表于《Journal of Clinical Oncology》（2023年），专门测试了超低剂量纳武利尤单抗在复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的疗效。在该试验中，151名患者接受了三联节拍化疗（甲氨蝶呤、塞来昔布和厄洛替尼），单独使用或联合超低剂量纳武利尤单抗（20 mg，每三周一次），后者仅相当于常规剂量强度的约6–10%。加入低剂量纳武利尤单抗后，一年总生存率为43.4% vs 16.3%，中位总生存期为10.1个月 vs 6.7个月，中位无进展生存期为6.6个月 vs 4.6个月。≥3级毒性反应在两组间相当。针对III–IVB期疾病接受低剂量纳武利尤单抗诱导治疗的队列分析显示，总缓解率约为75%，可切除转化率约为32%，病理学完全缓解率约为32%，一年总生存率约为83%。与标准剂量相比，药物支出减少了约90%，且未出现额外的严重毒性。

NIVIPIT试验是一项随机、多中心1b期试验，在既往未经治疗的转移性黑色素瘤中探索了不同的剂量降低策略。患者按2:1的比例随机分配接受静脉注射纳武利尤单抗联合瘤内注射低剂量伊匹木单抗（ipilimumab，剂量为常规的十分之一）或标准静脉注射伊匹木单抗。该试验达到了其主要安全性终点：6个月时，瘤内注射伊匹木单抗组3–4级治疗相关不良事件发生率为22.6%，而静脉注射伊匹木单抗组为57.1%。累积3–4级毒性分别为32.5% vs 66.6%。注射病灶的缓解率达到65.7%，非注射病灶的缓解率为50%，提示存在类似远位效应的系统性免疫效应。中位随访55.5个月时，两组间的无进展生存期或总生存期无显著差异。药代动力学分析证实，瘤内给药组的全身伊匹木单抗暴露水平显著降低。

超低剂量方法的生物学原理得到了早期药代动力学研究的支持，这些研究表明，即使在远低于当前批准方案的剂量下，PD-1受体占有率也能达到生物学活性水平。低至0.1 mg/kg的剂量即可实现约64–70%的PD-1受体占有率，而更高暴露量下的额外生物学增益极小。临床疗效所需的血清浓度估计约为1.2 μg/mL，而标准批准剂量产生的浓度接近33.7 μg/mL——比理论上免疫激活所需的浓度高出近30倍。

在许多低收入和中等收入国家，包括印度，由于费用限制，只有1–3%的符合条件的患者能够获得全剂量免疫疗法。印度的超低剂量纳武利尤单抗III期试验显示，与标准剂量相比，费用降低约90%。然而，目前尚无低剂量与标准剂量纳武利尤单抗的直接随机对照比较，与CheckMate-141或KEYNOTE-048的跨试验比较也无法确定非劣效性或优效性。该结果在HNSCC和低收入/中等收入国家环境之外的普适性仍不明确。