단일세포 연구, HER2 양성 위암에서 트라스투주맙 데룩스테칸 내성 메커니즘 규명
단일세포 RNA 시퀀싱을 통해 DESTINY-Gastric06 임상시험에서 약 9만 2000개 세포를 분석한 결과, HER2 양성 위암에서 트라스투주맙 데룩스테칸에 대한 일차 및 후천성 내성 메커니즘이 규명됐다. MUC3A와 CST3가 핵심 내성 유발 인자로 확인됐으며, 종양 미세환경의 면역억제 상태로의 전환도 관찰됐다.
베이징대학 암병원(Peking University Cancer Hospital) 및 협력 기관 연구진이 HER2 양성 위암에서 트라스투주맙 데룩스테칸(trastuzumab deruxtecan)에 대한 내성의 분자적 동인을 규명했으며, 해당 연구 결과는 2025년 12월 19일 Precision Clinical Medicine에 게재됐다. 연구진은 2상 임상시험 DESTINY-Gastric06에 등록된 환자들의 종양 생검 검체를 분석해 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA sequencing)을 적용, 치료 중 암세포와 주변 면역 환경이 어떻게 변화하는지를 추적했다.
연구진은 치료 전, 치료 반응 중, 내성 발현 후에 채취한 위암 생검 검체에서 약 9만 2000개의 개별 세포를 분석했다. 상피 종양 세포를 단일세포 수준에서 해부한 결과, 서로 다른 내성 단계와 연관된 독특한 전사 프로그램들이 확인됐다.
일차 내성(primary resistance)을 보인 종양에서는 해당과정(glycolysis) 및 지질 대사와 관련된 대사 경로가 풍부하게 나타났다. 이 중에서도 MUC3A가 핵심 마커로 부각됐다. MUC3A의 높은 발현은 무진행 생존기간(progression-free survival) 단축을 예측했으며, 실험적으로는 HER2 양성 세포에 대한 약물 결합을 제한해 트라스투주맙 데룩스테칸에 대한 감수성을 낮추는 것으로 확인됐다.
이와 대조적으로 후천성 내성(acquired resistance)은 다른 궤적을 따랐다. 치료가 진행됨에 따라 종양 세포는 HER2 및 세포주기 유전자를 하향 조절(downregulation)한 반면, 약물의 링커를 절단하고 세포독성 탑재물을 방출하는 데 필요한 리소좀 프로테아제(lysosomal protease)의 천연 억제제인 CST3를 상향 조절(upregulation)했다. 기능 분석 결과 CST3가 약물 활성화를 억제해 치료가 지속됨에도 종양 세포가 생존할 수 있게 하는 것으로 확인됐다.
종양 자체의 변화 외에도, 이 연구는 종양 미세환경의 역동적인 재구성을 밝혀냈다. 초기 치료는 면역세포 침윤과 항원 제시를 강화했지만, 내성 종양은 형질전환 성장인자 베타(TGF-β) 신호전달의 재활성화와 면역세포의 PD-1 발현 증가로 특징지어지는 면역억제 상태로 전환됐다.
이번 연구 결과는 몇 가지 임상적 전략을 시사한다. MUC3A 발현을 측정하면 초기부터 트라스투주맙 데룩스테칸의 혜택을 보기 어려운 환자를 식별해 보다 정밀한 치료 선택이 가능해질 수 있다. CST3를 표적으로 하거나 리소좀 약물 처리 과정을 복원하면 후천성 내성을 극복하는 데 도움이 될 수 있다. 관찰된 면역억제로의 전환은 트라스투주맙 데룩스테칸과 면역요법 또는 TGF-β 신호전달을 표적으로 하는 약물의 병용을 뒷받침한다.