액체생검, 대장암 관리에서 정밀의학 발전 이끈다

액체생검은 순환 종양 DNA (circulating tumour DNA, ctDNA)의 공급원으로서 종양의 분자적 이질성을 규명하는 데 활용돼 왔으며, 전이성 대장암 환자에서 정밀의학 기반 치료를 위한 치료 표적(actionable target)을 확인하고 약물 내성의 새로운 유전체적 구동인자(genomic driver)를 탐지하는 데 기여했다. 또한 액체생검 기반 ctDNA 분석은 국소 결장암 또는 직장암 환자에서 국소-영역 치료(locoregional treatment) 후 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)을 검출하는 도구로 검증돼, 예후 위험층화(prognostic stratification)를 개선하고 보조 전신치료(adjuvant systemic therapy)의 맞춤화를 뒷받침한다.

소수의 알려진 변이를 PCR로 분석하던 방법에서, 단일 유전자 또는 소규모 유전자 패널의 변이 분석을 넘어 차세대 염기서열분석(next-generation sequencing)으로 수백 개 유전자와 병적 변이(pathogenic variant)를 평가하는 방식으로 방법론이 발전하면서 포괄적 유전체 프로파일링(comprehensive genomic profiling, CGP)이 가능해졌고, 개별 환자 수준에서 암의 분자적 복잡성에 대한 이해가 향상됐다. 액체생검 기반 CGP는 반복 시행이 용이하고 침습성이 낮은 접근법으로, 반응과 내성의 바이오마커에 근거해 개인맞춤형·적응형 치료를 안내할 수 있도록 대장암 분자적 이질성의 역동적 양상을 제공한다.

전이성 대장암에서 혈장 ctDNA 염기서열분석은 초기에는 단일 유전자의 ‘핫스팟(hotspot)’ 점돌연변이(KRAS, NRAS, BRAF)를 검사하는 데 사용됐으며, 분석 가능한 종양 조직이 없는 환자에서 항-EGFR 항체 치료를 안내하는 목적이었다. 이후 차세대 염기서열분석이 액체생검 기반 ctDNA 검사(liquid biopsy-based ctDNA testing)의 잠재적 임상 활용을 확대하면서, 더 넓은 범위의 잠재적으로 표적 가능한 유전자 변이를 검출하고 암세포의 치료 내성 분자 기전을 규명할 수 있는 보다 포괄적인 유전체 프로파일링이 가능해졌다.

액체생검은 질병을 실시간으로 종단(longitudinal) 모니터링할 수 있게 하며, 질병 경과 전반에 걸쳐 환자 특이적 종양 분자 변화를 포착함으로써 정밀종양학(precision oncology)을 촉진하고 개인별 치료 의사결정에 정보를 제공할 수 있다. 액체생검은 전이성 대장암 환자에서 순환 종양 DNA를 비침습적으로 분석할 수 있게 하며, 또한 조기 대장암 환자에서 근치적 국소-영역 치료 후 미세잔존질환을 검출하는 데 도움을 준다.

조기 대장암 환자에서 초기 국소-영역 치료 후 MRD는 질병 재발을 매우 강하게 예측한다. 따라서 ctDNA가 검출되는 경우에는 보조요법을 강화(escalation)하고, 검출되지 않는 경우에는 보조요법을 감량(de-escalation)하는 전략이 여러 임상시험에서 지속적으로 평가되고 있으며, 일부 환자에서 비수술적 관리(non-operative management)의 가능성도 함께 검토되고 있다.

대장암에서 액체생검 분석을 구현하는 데는 여러 도전과제가 있다. 여기에는 ctDNA 방출(shedding) 수준이 낮은 전이 병변에서의 제한된 민감도, 국소-영역 질환에서 근치 목적 치료 후 MRD 검출을 위한 최적 전략을 정의해야 할 필요, 그리고 합리적인 비용으로 접근성을 확대해야 한다는 요구가 포함된다.