혈액 바이오마커, 새로운 진단 역량으로 알츠하이머병 조기 발견 진전

Title: 혈액 바이오마커, 새로운 진단 역량으로 알츠하이머병 조기 발견 진전

Label: 알츠하이머병의 혈액 기반 바이오마커

Summary: 뇌 유래 타우와 아밀로이드-베타를 포함한 혈액 기반 바이오마커가 비침습적 검사를 통해 알츠하이머병의 더 이른 진단을 가능하게 하고 있다. 다만 치료 시작 전에는 여전히 확진을 위한 영상검사가 필요하다.

Highlights:

• 혈장 뇌 유래 타우(BD-Tau)는 다양한 관련 없는 상태에서 상승하는 총 타우보다 알츠하이머병에 대해 더 높은 특이도를 보인다
• 면역침강을 강화한 분석법은 Aβ42/Aβ40 비율 검출의 진단 정확도를 곡선하면적 기준 0.73에서 0.92로 향상시켰다
• 심층 신경망 모델은 476개 샘플의 혈액 유전자 발현 데이터를 사용해 알츠하이머병 환자 식별에서 91% 정확도를 달성했다
• 혈액검사 결과만으로는 아밀로이드 제거 치료를 시작할 수 없으며, 환자는 아밀로이드 PET 스캔 또는 뇌척수액 평가로 확인을 받아야 한다
• 알츠하이머병에서 가장 이르게 검출 가능한 바이오마커 변화는 CSF Aβ42, 특히 Aβ42/Aβ40 비율의 감소이며, 이는 혈액에서도 동시에 발생한다

Content: 알츠하이머병의 혈액 기반 바이오마커는 더 이른 질환 확인을 가능하게 함으로써 진단과 환자 진료를 발전시키고 있지만, 적절한 검사 시행 맥락과 확진 절차의 필요성에 관한 새로운 질문도 제기한다. 새로운 검사들은 환자에게 인지 저하 징후가 나타나기 시작할 때 가능한 원인을 좁히는 데 도움을 줄 수 있지만, 아직 확정적 진단을 내릴 수 있는 단계에는 이르지 못했다. 현재 이용 가능한 아밀로이드 플라크 제거 치료를 환자가 시작하려면, 혈액검사 결과를 확인하기 위해 여전히 아밀로이드 PET 스캔 또는 뇌척수액 평가가 필요하다.

신경퇴행성 질환의 바이오마커를 식별하고 검증하는 연구는 빠르게 진전되고 있으며, 조기 진단을 가능하게 하고 질병 진행을 추적하며 환자의 치료 반응을 평가하는 데 핵심적 역할을 한다. 최근 lecanemab(상품명: Leqembi®)과 donanemab(Kisunla™) 같은 단클론항체 치료제가 승인되면서, 알츠하이머병(AD)의 전임상 및 초기 단계에서 정확하게 진단해야 할 임상적 필요성이 더욱 커졌다. 전통적인 진단 방식인 뇌척수액 신경화학 치매 진단과 아밀로이드-PET 영상은 효과적이지만, 침습성, 비용, 물류상의 제약 때문에 대규모 선별검사에는 실용적이지 않다.

혈장 뇌 유래 타우(BD-Tau)는 기존 총 타우 측정의 한계를 극복하도록 설계된 새로운 바이오마커다. 혈액 내 총 타우의 대부분은 중추신경계(CNS)가 아니라 말초 조직에서 유래하며, Creutzfeldt-Jakob disease, 두부 외상, 무산소증 등 다양한 상태에서 상승한다. 이러한 특이도 부족 때문에 총 타우는 개정된 AD 진단용 AT(N) 기준에서 제외됐다.

이를 해결하기 위해 연구진은 엑손 4와 5 사이의 접합부에 특이적으로 결합하는 tau junction antibody(tau J)를 개발했다. 이 접합부는 CNS 타우에만 고유하다. 이 항체는 "big tau" 삽입부가 존재하면 결합하지 않기 때문에, 검출 대상에서 말초 타우를 배제할 수 있다. 이 항체는 ELISA와 면역침강-질량분석으로 시험됐고, Simoa 플랫폼 기반 면역분석법도 개발됐다.

신경병리학적으로 확인된 코호트를 이용한 초기 연구에서는 혈장 BD-Tau 수치가 AD 병리가 있을 때 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 AD 연속선 전반에서 변화가 없는 총 타우와 대조적이다. 이탈리아의 기억클리닉 코호트에서도 혈장 BD-Tau가 다른 신경학적 질환보다 AD에서 유의하게 높다는 점이 추가로 확인됐고, 이는 뇌척수액 총 타우의 특이성과 유사했다. 여러 신경퇴행성 질환에서 상승하는 neurofilament light chain과 달리, BD-Tau는 AD에 대해 더 높은 특이도를 보인다.

노르웨이 코호트와의 공동 연구에서는 혈장 BD-Tau가 AD를 다른 질환과 구별할 뿐 아니라, 시간에 따른 인지 저하와 MRI meta-ROI 시그니처 변화를 예측한다는 사실이 밝혀졌다. 특히 혈장에서 아밀로이드(phospho-tau 217 또는 181)와 BD-Tau가 모두 양성인 환자는 인지 및 구조적 저하 속도가 가장 빨랐으며, 이는 BD-Tau가 아밀로이드 마커만으로는 얻을 수 없는 예후적 가치를 더한다는 점을 시사한다.

BD-Tau의 활용성은 만성 신경퇴행을 넘어선다. 외상성 뇌손상에서는 혈장 BD-Tau가 손상 후 최대 7일까지 상승한 상태를 유지하며, 예후가 나쁜 환자와 더 잘 회복되는 환자를 구별한다. 급성 허혈성 뇌졸중에서는 입원 시 측정한 BD-Tau가 90일 기능적 예후가 좋은 환자와 나쁜 환자를 구분할 수 있는 유일한 마커다. 혈장 BD-Tau와 뇌졸중 병변 크기 사이의 상관관계는 강하며, 혈관 영역이나 해부학적 위치와 무관하다.

혈액 기반 바이오마커 검출의 핵심 기술 진전 중 하나는 고감도 면역분석에 앞서 준비 단계로 면역침강을 사용하는 것으로, 이를 통칭해 IP-IA라고 한다. 이 접근법은 저농도 바이오마커의 검출을 강화하고 표적 단백질을 농축하며 검출을 방해하는 매트릭스 성분을 제거함으로써 진단 정확도를 높인다. IP-IA 방법론은 로봇 기반 IP와 고처리량 면역분석을 결합한다. 초기 IP 단계에서는 진단 단백질(Aβ 펩타이드, 타우 단백질)을 표적으로 하는 항체가 결합된 기능화 자기 비드를 사용해 바이오마커를 농축하고, 에피토프를 가리거나 검출을 방해할 수 있는 매트릭스 성분을 제거한다.

IP 이후 용출물은 상용 면역분석 플랫폼(예: ELISA, MesoScale, Simoa, Lumipulse, Elecsys)을 이용해 분석되며, 이를 통해 매우 적은 혈장량(최소 100 마이크로리터)으로도 Aβ 및 타우 에피토프를 다중 검출할 수 있다. 여러 연구는 직접 분석법과 비교해 IP-IA가 혈액 기반 Aβ 및 타우 측정의 진단 정확도를 유의하게 향상시킨다는 점을 보여줬다. Roche Diagnostics와의 공동 연구에서는 사전 IP를 통해 Aβ42/Aβ40 비율 검출의 곡선하면적이 0.73에서 0.88로 증가했고, 바이오마커를 뒷받침하는 임상 진단을 적용했을 때 0.92까지 높아졌다.

AD에서 가장 이르게 검출 가능한 바이오마커 변화는 뇌척수액(CSF) Aβ42의 감소, 특히 Aβ42/Aβ40 비율의 감소다. 이 변화는 혈액에서도 반영되며, CSF 변화와 동시에 발생한다. phospho-tau 동형체(특히 p-tau217과 p-tau181) 같은 다른 바이오마커는 질병 경과의 더 뒤 시점에서 상승한다. 중요한 점은, 주관적 인지 저하 또는 초기 경도인지장애(MCI)가 있는 일부 환자에서는 병적 아밀로이드-PET 또는 타우-PET 소견이 나타나지 않을 수 있어 민감한 혈액 기반 분석법의 필요성이 강조된다는 것이다.

타밀나두의 Vellore Institute of Technology 연구진은 해석 가능한 딥러닝과 혈액 유전자 발현을 결합해 알츠하이머병 조기 발견을 위한 확장 가능하고 비침습적인 접근법을 제시했다. 이들은 공개 마이크로어레이 데이터셋 3개인 GSE63060, GSE63061, ADNI를 하나로 결합해 12,459개의 공통 유전자를 포함한 476개 샘플의 단일 데이터셋을 구축했다. 가장 정보량이 많은 유전자를 찾기 위해 연구팀은 카이제곱, ANOVA, Recursive Feature Elimination, ElasticNet을 포함한 여러 특성 선택 방법을 적용했다. 이어 설명 가능한 AI 접근법인 SHapley Additive exPlanations(SHAP)를 사용해 중요도에 따라 유전자의 순위를 매기고 해석 가능성을 높였다.

선택된 유전자를 바탕으로 딥러닝 모델 2종, 즉 심층 신경망(DNN)과 1차원 합성곱 신경망이 학습됐다. DNN은 정확도 91%, 정밀도 95%를 기록해 기존 머신러닝 기법을 능가했다. 확인된 유전자 가운데 RPL36AL, CSF2RB, RMND5B가 핵심 바이오마커로 부각됐으며, 이는 알츠하이머병 환자와 건강한 사람을 구별하는 분자 시그니처를 보여준다.

혈액검사의 등장은 적절한 사용에 관한 의문도 제기한다. 완전히 정상이나 알츠하이머병 가족력이 있거나 단지 불안해서 검사를 원할 뿐인 사람들도 자신에게 적절하지 않음에도 검사를 받게 될 수 있으며, 그 결과 위양성이 나오면 그것이 자신에게 무엇을 의미하는지 받아들이기 어려울 수 있다. 알츠하이머병은 일정 기간에 걸쳐 몸에서 서서히 진행되는 느린 과정이다. 현재 추정으로는 임상 증상이 나타나기 15년 또는 20년 전부터 일부 변화가 진행되고 있을 수 있다. 전임상 알츠하이머병이라고 불리는 단계에서는 인지적으로 완전히 정상이다. 이런 사람이 혈액검사를 받으면 결과는 양성으로 나올 수 있다. 하지만 그 사람이 실제로 증상을 발현할지는 알 수 없고, 증상이 나타난다 해도 그것이 향후 5년, 10년, 15년 중 언제일지도 알 수 없다. 그렇기 때문에 인지장애가 명확히 문서화된 경우에만 검사를 시행할 필요가 있다.