질병 유발 유전자 변이를 가졌는데도 병에 걸리지 않는 사람들, 그 이유는? (Why Some People With Disease-Causing Gene Mutations Never Get Sick)

질병을 유발하는 유전자 변이가 있으면 반드시 질병이 발병한다는 오랜 가정을 뒤집는 연구 결과가 점점 늘어나고 있다. 매사추세츠 종합병원 브리검(Mass General Brigham) 연구진에 따르면, 실제로 희귀 유전성 안질환과 관련된 변이를 가진 사람들 대부분은 건강했으며, 소수만이 실제로 안질환을 앓았다. '침투율(penetrance)'이라고 알려진 이 현상은 이른바 단일 유전자 질환의 양상이 누구도 생각했던 것보다 훨씬 복잡하다는 것을 의미한다.

유전학자들이 1970년대와 80년대에 다양한 유전성 질환의 원인 유전자를 찾기 시작했을 때, 그들은 종종 치명적인 질환의 영향을 받는 대가족을 대상으로 역추적하는 방식으로 연구를 진행했다. 이 전략은 느리고 힘들었지만, 유전학자들이 낭포성 섬유증, 헌팅턴병, 망막색소변성증 등 다양한 질환의 원인을 규명하면서 확실히 성공적이었다. 그러나 이 모델에는 내재된 편향이 있었다. 연구가 매우 힘들고 비용이 많이 들었기 때문에 과학자들은 '가장 중증 환자'의 DNA만을 시퀀싱했고, 이는 이러한 유전적 변화가 있다는 것의 의미에 대한 통계를 부풀렸다.

이러한 상황은 인간 게놈 프로젝트 이후 변화하기 시작했다. 연구자들은 어떤 사람이 건강을 유지하는지에 대한 생물학적 이유를 조사하기 시작했으며, 이는 생물학과 유전에 대한 근본적인 이해를 재구성하고 가장 치명적인 질병에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 도움이 될 수 있다. 영국 엑서터 대학의 유전학자 리 잭슨(Leigh Jackson)은 "변이 A가 거의 항상 질병 B를 유발한다는 우리가 가진 패러다임 전체가 사실은 표준이 아니다"라고 말했다.

이러한 연구의 희망은 유전적 질환을 완화하거나 상쇄하도록 조작할 수 있는 인간 게놈 내의 '수정 유전자(modifier gene)'를 식별하는 것이다. 프랑스 보건 연구 기관인 INSERM의 유전학자 캐서린 부알로(Catherine Boileau)는 마르판 증후군은 같은 정확한 변이를 가진 가족 구성원들 사이에서도 건강 경과가 극명하게 다를 수 있기 때문에 특히 수수께끼라고 말했다. 특정 가족 내에서 이 질환은 매우 다른 연령대에 나타나고 심각도도 크게 다를 수 있다.

부알로는 수정 유전자를 찾는 것이 생명을 구하는 치료법으로 가는 길을 열 수 있다는 것을 경험으로 알고 있다. 그녀는 PCSK9라는 유전자에 대한 초기 연구에 참여했다. 유전자의 활성을 낮추는 변이는 일반적으로 다른 유전자의 유전적 오류로 인해 발생하는 매우 높은 콜레스테롤 수치를 예방할 수 있다. 이 발견은 PCSK9를 비활성화하는 효과를 모방하는 약물 계열을 만드는 데 도움이 되었다.

수정 유전자는 또한 세계에서 가장 흔한 유전성 질환 중 하나인 겸상 적혈구 질환에서도 역할을 한다. 과학자들은 수십 년 전에 겸상 적혈구 질환을 유발하는 유전적 변이를 확인했지만, 2000년대 중반 무렵부터 헤모글로빈 생성을 촉진하는 데 도움이 되는 유전자를 포함한 수정 유전자를 발견하기 시작했다. FDA가 겸상 적혈구 질환에 대해 승인한 최초의 유전자 편집 치료법 중 하나는 바로 이 수정 유전자를 차단하는 방식으로 작동한다.

최근 몇 년 동안 더 많은 과학 그룹이 수정 유전자의 유익한 변이를 가질 수 있는 유전적 특이 개체를 식별하고 있다. 싱가포르와 호주 연구진이 3월에 발표한 연구에서는 거의 10,000명의 건강한 사람들의 게놈을 조사하고 중증 소아 질환과 관련된 1,600개 이상의 유전자에서 오류를 찾았다. 그들은 12세에서 62세 사이의 9명의 개인이 어린 시절에 심각한 건강 문제를 일으킬 것으로 추정되는 DNA 프로필을 가지고 있음에도 불구하고 질병의 징후를 보이지 않는다는 것을 발견했다. 지난달, 연구자들은 유럽 인간 유전학 회의에서 약 900,000명의 개인에서 15가지 유전적 질환을 검색한 새로운 데이터를 발표했으며, 일부 질병의 경우 중증도가 이전에 생각했던 것보다 더 다양하다는 것을 발견했다.

별도로, 특정 유전 질환의 '보인자(carrier)'는 하나의 영향을 받는 유전자만 가지고 있어도 증상이 나타날 수 있다는 연구 결과가 있다. 이러한 유형의 '열성' 질환에서 질병의 전형적인 증상을 보이는 사람들은 한 쌍의 돌연변이 유전자를 가지고 있다. 하나의 기능하지 않는 유전자 사본만 가진 사람은 상동 염색체의 기능하는 두 번째 사본에 의해 보호되어야 하지만, 점점 더 많은 질병에 대해 의사와 과학자들은 보인자가 건강 문제를 겪을 수 있다고 믿고 있다.

지난 10월, 루이지애나주 연구진은 훈련 중 심계항진을 겪은 대학 미식축구 선수 사례를 보고했다. 그 선수는 미국에서 가장 흔한 유전 질환 중 하나인 혈액 질환 겸상 적혈구 질환의 보인자였다. 흑인 미국인의 최대 10%가 겸상 적혈구 질환 보인자이다. 루이지애나주 남성은 살아남았지만, 연구진은 그가 훈련 중 위험할 정도로 불규칙한 심장 박동을 보였고 심장 수술이 필요할 것이라고 지적했다.

CFTR 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 낭포성 섬유증을 연구하는 전문가들도 보인자가 경험할 수 있는 건강 합병증에 더 많은 관심을 기울여야 한다고 주장한다. 유럽계 미국인 25명 중 1명은 낭포성 섬유증 보인자이다. 이 질환의 경우, 보인자의 증상에 대한 보고는 적어도 수십 년 전으로 거슬러 올라간다. 여기에는 불임이 포함된다. 90년대 중반, 과학자들은 CFTR 사본 중 하나만 돌연변이되었음에도 불구하고 정관이 없는 소수의 낭포성 섬유증 보인자를 발견했다.