病気を引き起こす遺伝子変異を持つ人でも発症しない人がいる理由
新しい研究により、病気を引き起こす遺伝子変異を持つ多くの人が病気を発症しないことが示され、従来の前提に疑問が投げかけられている。「修飾遺伝子」と遺伝的異常値の研究は、一部の個人がどのように健康を維持するかを明らかにし、遺伝病の新しい治療法につながる可能性がある。
遺伝子変異があれば必ず病気になるという長年の前提を覆す研究が増えている。Mass General Brigham病院の研究者らによると、実際には、まれな遺伝性眼疾患に関連する変異を持つ人の大多数は問題なく、実際に眼疾患を発症したのはごく一部だったという。浸透率として知られるこの現象は、いわゆる単一遺伝子疾患の全体像が誰もが考えていたよりもはるかに複雑であることを意味している。
遺伝学者が1970年代から80年代にかけて、さまざまな遺伝性疾患の原因遺伝子の探索を初めて始めたとき、彼らはしばしば壊滅的な状態に影響を受けた大家族から出発し、逆方向に作業を進めた。この戦略は遅く骨の折れるものだったが、嚢胞性線維症からハンチントン病、網膜色素変性症に至るまで、あらゆる疾患の原因を遺伝学者が特定したため、間違いなく成功した。しかし、このモデルには偏りが内在していた。非常に手間と費用がかかるため、科学者たちは「最も重症の患者」のDNAしか配列決定せず、その結果、これらの遺伝子変化を持つことの意味についての統計が過大評価されることになった。
この状況はヒトゲノム計画をきっかけに変わり始めた。研究者たちは、人が健康を維持する生物学的理由の調査を開始しており、これは生物学と遺伝の基本的理解を再形成し、最も致命的な疾患のいくつかに対する新しい治療法の開発にもつながる可能性がある。「変異Aがほとんどの場合、病気Bを引き起こすという、私たちが持っていたこのパラダイム全体は、実際には標準ではない」と、英国エクセター大学の遺伝学者リー・ジャクソン氏は述べた。
このような研究の希望は、操作して遺伝的状態を軽減または打ち消すことができるヒトゲノム内の「修飾」遺伝子を特定することである。マルファン症候群は、同じ正確な変異を持つ家族のメンバーが、大きく異なる健康軌道を持つ可能性があるため、特に謎に満ちていると、フランスの健康研究機関INSERMの遺伝学者カトリーヌ・ボワロー氏は述べた。特定の家族内では、疾患は非常に異なる年齢で、著しく異なる重症度で現れる可能性がある。
ボワロー氏は、修飾遺伝子の発見が命を救う治療への道を開くことを経験から知っている。彼女はPCSK9と呼ばれる遺伝子の初期研究に関与していた。遺伝子の活性を低下させる変異は、通常、別の遺伝子の遺伝的エラーによって引き起こされる非常に高いコレステロール値を回避できる。この発見は、PCSK9を無効化する効果を模倣する薬剤クラスの創出に貢献した。
修飾遺伝子は、世界で最も一般的な遺伝性疾患の1つである鎌状赤血球症にも役割を果たしている。科学者たちは数十年前に鎌状赤血球症を引き起こす遺伝子変異を特定したが、2000年代半ば頃から、ヘモグロビン産生を開始するのに役立つものを含む修飾遺伝子を発見し始めた。FDAが鎌状赤血球症に対して承認した最初の遺伝子編集治療法の1つは、まさにこの修飾遺伝子を停止させることによって機能する。
近年、より多くの科学グループが、修飾遺伝子の有益な変異を持つ可能性のある遺伝的異常値（アウトライアー）を特定している。シンガポールとオーストラリアの研究者らによる3月に発表された研究では、約1万人の健康な人々のゲノムを調査し、重度の小児疾患に関連する1,600以上の遺伝子のエラーを調べた。彼らは、小児期に深刻な健康問題を引き起こすと推定されるDNAプロファイルを持っているにもかかわらず、病気の兆候を示さない12歳から62歳までの9人の個人を発見した。先月、研究者らは欧州人類遺伝学会議で、約90万人の個人における15の遺伝的状態を調査し、いくつかの疾患では、重症度の程度が以前考えられていたよりも変動しやすいことを発見した新しいデータを発表した。
別途、研究により、影響を受けた遺伝子を1つだけ持つ特定の遺伝病の「保因者」も症状を示す可能性があることが示されている。このタイプの「劣性」状態では、疾患の古典的な症状を示す人々は、変異した遺伝子のペアを持っている。対になる染色体上の機能する2番目のコピーによって、機能しない遺伝子のバージョンを1つだけ持つ人は保護されるはずだったが、増え続ける疾患について、医師と科学者は現在、保因者であることが健康上の問題を伴う可能性があると考えている。
10月、ルイジアナ州の研究者らは、練習中に動悸を起こした大学のフットボール選手の症例を報告した。その選手は、アメリカで最も一般的な遺伝性疾患の1つである血液疾患の鎌状赤血球症の保因者だった。黒人アメリカ人の最大10％が鎌状赤血球症の保因者である。ルイジアナ州の男性は生き延びたが、研究者らは、トレーニング中に危険な不整脈があり、心臓手術が必要になるだろうと指摘した。
CFTR遺伝子の変異によって引き起こされる嚢胞性線維症を研究する専門家も、保因者が経験する可能性のある健康合併症にもっと注意を向けることを望んでいる。ヨーロッパ系アメリカ人の最大25人に1人が嚢胞性線維症の保因者である。この疾患については、保因者の症状の報告は少なくとも数十年前に遡り、不妊症も含まれる。90年代半ば、科学者たちは、CFTRコピーの1つだけが変異しているにもかかわらず、精管を欠く少数の嚢胞性線維症保因者を発見した。