Pourquoi certaines personnes porteuses de mutations génétiques pathogènes ne tombent jamais malades

Un nombre croissant de recherches bouleverse l'hypothèse longtemps admise selon laquelle les variants génétiques pathogènes conduisent inévitablement à la maladie. Des études ont montré qu'en réalité, la majorité des personnes porteuses de mutations liées à des maladies oculaires héréditaires rares allaient très bien — seule une minorité développait réellement une maladie oculaire, selon des chercheurs de l'hôpital Mass General Brigham. Ce phénomène, connu sous le nom de pénétrance, signifie que le paysage des maladies dites monogéniques est bien plus complexe que ce que l'on imaginait.

Lorsque les généticiens ont commencé à rechercher les gènes responsables de diverses maladies héréditaires dans les années 1970 et 1980, ils procédaient à rebours, en partant de grandes familles touchées par des affections souvent dévastatrices. La stratégie était lente et minutieuse, mais indéniablement couronnée de succès, les généticiens ayant identifié la cause de tout, de la mucoviscidose à la maladie de Huntington en passant par la rétinite pigmentaire. Mais ce modèle comportait un biais inhérent : comme il était très laborieux et coûteux, les scientifiques ne séquençaient l'ADN que des « plus malades parmi les malades », ce qui a conduit à des statistiques gonflées sur ce que signifiait être porteur de ces modifications génétiques.

Cette situation a commencé à changer à la suite du Projet Génome Humain. Les chercheurs ont commencé à étudier les raisons biologiques pour lesquelles une personne reste en bonne santé, ce qui pourrait aider à remodeler notre compréhension fondamentale de la biologie et de l'hérédité, ainsi qu'à développer de nouveaux traitements pour certaines de nos maladies les plus mortelles. « Tout ce paradigme que nous avions, selon lequel le variant A provoque la maladie B presque tout le temps, n'est en réalité pas la norme », a déclaré Leigh Jackson, généticien à l'Université d'Exeter au Royaume-Uni.

L'espoir de ces études est d'identifier des gènes « modificateurs » dans le génome humain qui pourraient être manipulés pour atténuer ou annuler des affections génétiques. Le syndrome de Marfan est particulièrement mystérieux car les membres d'une famille porteurs de la même mutation exacte peuvent avoir des trajectoires de santé radicalement différentes, a déclaré Catherine Boileau, généticienne à l'INSERM, l'institution française de recherche en santé. Au sein d'une même famille, la maladie peut apparaître à des âges très différents et avec une sévérité très variable.

Boileau sait par expérience que la découverte de gènes modificateurs peut ouvrir la voie à des thérapies vitales. Elle a participé aux premières recherches sur un gène appelé PCSK9 : les mutations qui réduisent l'activité de ce gène peuvent éviter des taux de cholestérol extrêmement élevés généralement causés par des erreurs héréditaires dans un autre gène. Cette découverte a contribué à créer une classe de médicaments qui imitent les effets de la désactivation de PCSK9.

Les gènes modificateurs jouent également un rôle dans la drépanocytose, l'une des maladies héréditaires les plus courantes au monde. Les scientifiques ont identifié les mutations génétiques responsables de la drépanocytose il y a des décennies, mais vers le milieu des années 2000, ils ont commencé à découvrir des gènes modificateurs, dont un qui pourrait aider à relancer la production d'hémoglobine. L'une des toutes premières thérapies d'édition génique approuvées par la FDA pour la drépanocytose fonctionne précisément en désactivant ce gène modificateur.

Ces dernières années, davantage de groupes scientifiques ont identifié des cas génétiques exceptionnels qui pourraient posséder des variants bénéfiques de gènes modificateurs. Une étude publiée en mars par des chercheurs de Singapour et d'Australie a examiné les génomes de près de 10 000 personnes en bonne santé et recherché des erreurs dans plus de 1 600 gènes associés à des maladies pédiatriques graves. Ils ont trouvé neuf individus âgés de 12 à 62 ans qui ne présentaient aucun signe de maladie, malgré des profils d'ADN présumés responsables de graves problèmes de santé dans l'enfance. Le mois dernier, des chercheurs ont présenté de nouvelles données à la Conférence européenne de génétique humaine, dans lesquelles ils ont recherché 15 affections génétiques chez environ 900 000 individus et ont constaté que, pour certaines maladies, le degré de sévérité est plus variable que ce que l'on croyait auparavant.

Par ailleurs, des recherches ont montré que les « porteurs » de certaines maladies génétiques, qui n'ont qu'un seul gène affecté, peuvent également présenter des symptômes. Dans ces types d'affections « récessives », les personnes qui présentent la manifestation classique de la maladie ont une paire de gènes mutés. Une personne avec une seule version non fonctionnelle d'un gène était censée être protégée par la seconde copie fonctionnelle sur le chromosome correspondant, mais pour un nombre croissant de maladies, les médecins et les scientifiques pensent désormais que le fait d'être porteur peut s'accompagner de problèmes de santé.

En octobre, des chercheurs de Louisiane ont rapporté le cas d'un joueur de football américain universitaire qui avait des palpitations cardiaques pendant l'entraînement. L'athlète était porteur de la drépanocytose, un trouble sanguin — l'une des maladies génétiques les plus courantes en Amérique. Jusqu'à 10 % des Américains noirs sont porteurs de la drépanocytose. L'homme de Louisiane a survécu, mais les chercheurs ont noté qu'il présentait un rythme cardiaque dangereusement irrégulier pendant l'entraînement et qu'il aurait besoin d'une chirurgie cardiaque.

Les experts qui étudient la mucoviscidose, causée par des mutations du gène CFTR, souhaitent également que l'on accorde davantage d'attention aux complications de santé que peuvent ressentir les porteurs. Jusqu'à un Américain sur 25 d'origine européenne est porteur de la mucoviscidose. Pour cette maladie, les rapports de symptômes chez les porteurs remontent à au moins plusieurs décennies, notamment l'infertilité : au milieu des années 1990, des scientifiques ont trouvé quelques porteurs de la mucoviscidose dépourvus de canaux déférents, alors qu'une seule de leurs copies de CFTR était mutée.