Warum manche Menschen mit krankheitsverursachenden Genmutationen nie krank werden
Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass viele Menschen mit krankheitsverursachenden Genmutationen nie eine Krankheit entwickeln, was traditionelle Annahmen in Frage stellt. Studien zu 'Modifikatorgenen' und genetischen Ausreißern zeigen, wie einige Individuen gesund bleiben, was möglicherweise zu neuen Behandlungen für genetische Krankheiten führt.
Eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten stellt die lange gehegte Annahme in Frage, dass krankheitsverursachende genetische Varianten zwangsläufig zu Krankheiten führen. Studien haben ergeben, dass tatsächlich die Mehrheit der Menschen mit Mutationen, die mit seltenen, erblichen Augenkrankheiten in Verbindung gebracht werden, völlig gesund war – nur eine kleine Anzahl entwickelte tatsächlich eine Augenkrankheit, so Forscher des Mass General Brigham Krankenhauses. Dieses Phänomen, bekannt als Penetranz, bedeutet, dass die Landschaft der sogenannten Einzelgen-Erkrankungen weitaus komplexer ist, als irgendjemand erkannt hat.
Als Genetiker in den 1970er- und 80er-Jahren erstmals begannen, nach den Genen zu suchen, die für verschiedene Erbkrankheiten verantwortlich sind, arbeiteten sie rückwärts: Sie begannen mit großen Familien, die von oft verheerenden Erkrankungen betroffen waren. Die Strategie war langsam und mühsam, aber zweifellos erfolgreich, da die Genetiker die Ursache für alles von Mukoviszidose über die Huntington-Krankheit bis hin zur Retinitis pigmentosa identifizierten. Aber das Modell hatte eine eingebaute Verzerrung: Weil es so arbeitsintensiv und teuer war, sequenzierten die Wissenschaftler nur die DNA der 'am schwersten Erkrankten', was zu überhöhten Statistiken darüber führte, was es bedeutet, diese genetischen Veränderungen zu haben.
Dies begann sich nach dem Humangenomprojekt zu ändern. Forscher haben begonnen, die biologischen Gründe zu untersuchen, warum jemand gesund bleibt, was dazu beitragen könnte, unser grundlegendes Verständnis von Biologie und Vererbung umzugestalten und neue Behandlungen für einige unserer tödlichsten Krankheiten zu entwickeln. 'Dieses gesamte Paradigma, das wir hatten, dass Variante A fast immer Krankheit B verursacht, ist tatsächlich nicht die Norm', sagte Leigh Jackson, Genetiker an der University of Exeter in Großbritannien.
Die Hoffnung solcher Studien ist es, 'Modifikator'-Gene im menschlichen Genom zu identifizieren, die manipuliert werden können, um genetische Erkrankungen abzumildern oder aufzuheben. Das Marfan-Syndrom ist besonders rätselhaft, weil Familienmitglieder, die dieselbe exakte Mutation tragen, extrem unterschiedliche gesundheitliche Verläufe haben können, sagte Catherine Boileau, Genetikerin an der französischen Gesundheitsforschungseinrichtung INSERM. Innerhalb einer bestimmten Familie kann die Krankheit in sehr unterschiedlichem Alter und mit stark unterschiedlichem Schweregrad auftreten.
Boileau weiß aus Erfahrung, dass die Entdeckung von Modifikatorgenen den Weg zu lebensrettenden Therapien ebnen kann. Sie war an der frühen Forschung zu einem Gen namens PCSK9 beteiligt: Mutationen, die die Aktivität des Gens verringern, können extrem hohe Cholesterinwerte verhindern, die normalerweise durch vererbte Fehler in einem anderen Gen verursacht werden. Diese Entdeckung half, eine Klasse von Medikamenten zu entwickeln, die die Wirkung der Deaktivierung von PCSK9 nachahmen.
Modifikatorgene spielen auch eine Rolle bei der Sichelzellkrankheit, einer der häufigsten Erbkrankheiten der Welt. Wissenschaftler identifizierten vor Jahrzehnten genetische Mutationen, die die Sichelzellkrankheit verursachen, aber um die Mitte der 2000er-Jahre begannen sie, Modifikatorgene zu entdecken, darunter eines, das helfen könnte, die Hämoglobinproduktion anzukurbeln. Eine der allerersten Gentherapien, die die FDA für die Sichelzellkrankheit zugelassen hat, funktioniert genau dadurch, dass sie dieses Modifikatorgen abschaltet.
In den letzten Jahren haben mehr wissenschaftliche Gruppen genetische Ausreißer identifiziert, die möglicherweise hilfreiche Varianten von Modifikatorgenen besitzen. Eine im März veröffentlichte Studie von Forschern aus Singapur und Australien untersuchte die Genome von fast 10.000 gesunden Menschen und suchte nach Fehlern in mehr als 1.600 Genen, die mit schweren pädiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Sie fanden neun Personen im Alter von 12 bis 62 Jahren, die keine Anzeichen einer Krankheit zeigten, obwohl sie DNA-Profile hatten, von denen angenommen wurde, dass sie schwere Gesundheitsprobleme in der Kindheit verursachen. Im letzten Monat präsentierten Forscher neue Daten auf der Europäischen Konferenz für Humangenetik, bei der sie in etwa 900.000 Personen nach 15 genetischen Erkrankungen suchten und feststellten, dass der Schweregrad bei einigen Krankheiten variabler ist als bisher angenommen.
Unabhängig davon hat die Forschung gezeigt, dass 'Träger' bestimmter genetischer Krankheiten, die nur ein betroffenes Gen haben, ebenfalls Symptome haben können. Bei diesen Arten von 'rezessiven' Erkrankungen haben die Menschen, die die klassische Manifestation der Krankheit zeigen, ein Paar mutierter Gene. Eine Person mit nur einer nicht funktionierenden Version eines Gens sollte durch die funktionierende zweite Kopie auf dem passenden Chromosom geschützt sein, aber bei einer wachsenden Zahl von Krankheiten glauben Ärzte und Wissenschaftler heute, dass das Trägersein mit gesundheitlichen Problemen einhergehen kann.
Im Oktober berichteten Forscher in Louisiana über einen Fall mit einem College-Footballspieler, der während des Trainings Herzklopfen hatte. Der Athlet war Träger der Blutkrankheit Sichelzellkrankheit – eine der häufigsten genetischen Erkrankungen in Amerika. Bis zu 10 Prozent der Schwarzen Amerikaner sind Träger der Sichelzellkrankheit. Der Mann aus Louisiana überlebte, aber die Forscher stellten fest, dass er während des Trainings einen gefährlich unregelmäßigen Herzschlag hatte und eine Herzoperation benötigen würde.
Experten, die Mukoviszidose untersuchen, die durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird, fordern ebenfalls mehr Aufmerksamkeit für die gesundheitlichen Komplikationen, die Träger erleben können. Bis zu einer von 25 Amerikanern europäischer Abstammung ist Träger von Mukoviszidose. Bei dieser Krankheit reichen Berichte über Symptome bei Trägern mindestens mehrere Jahrzehnte zurück, einschließlich Unfruchtbarkeit: Mitte der 90er-Jahre fanden Wissenschaftler eine Handvoll Mukoviszidose-Träger, denen der Samenleiter fehlte, obwohl nur eine ihrer CFTR-Kopien mutiert war.