Por qué algunas personas con mutaciones genéticas causantes de enfermedades nunca enferman

Un creciente cuerpo de investigación está derribando la suposición de larga data de que las variantes genéticas causantes de enfermedades conducen inevitablemente a la enfermedad. Los estudios han encontrado que, de hecho, la mayoría de las personas con mutaciones vinculadas a enfermedades oculares hereditarias raras estaban perfectamente bien: solo un pequeño número desarrolló realmente la enfermedad ocular, según investigadores del hospital Mass General Brigham. Este fenómeno, conocido como penetrancia, significa que el panorama de los llamados trastornos de un solo gen es mucho más complejo de lo que nadie imaginaba.

Cuando los genetistas comenzaron a buscar los genes responsables de diversas enfermedades hereditarias en las décadas de 1970 y 1980, trabajaron hacia atrás, comenzando con grandes familias afectadas por condiciones a menudo devastadoras. La estrategia era lenta y laboriosa, pero sin duda exitosa, ya que los genetistas identificaron la causa de todo, desde la fibrosis quística hasta la enfermedad de Huntington y la retinitis pigmentosa. Pero el modelo tenía un sesgo incorporado: como era tan laborioso y costoso, los científicos solo secuenciaban el ADN de 'los más enfermos entre los enfermos', lo que llevó a estadísticas infladas de lo que significaba tener estos cambios genéticos.

Esto comenzó a cambiar después del Proyecto Genoma Humano. Los investigadores han comenzado a investigar las razones biológicas por las que alguien se mantiene sano, lo que puede ayudar a remodelar nuestra comprensión fundamental de la biología y la herencia, así como a desarrollar nuevos tratamientos para algunas de nuestras enfermedades más mortales. 'Todo este paradigma que teníamos, de que la variante A causa la enfermedad B casi siempre, en realidad no es la norma', dijo Leigh Jackson, genetista de la Universidad de Exeter en el Reino Unido.

La esperanza de tales estudios es identificar genes 'modificadores' dentro del genoma humano que puedan manipularse para mitigar o cancelar condiciones genéticas. El síndrome de Marfan es particularmente misterioso porque los miembros de una familia que portan la misma mutación exacta pueden tener trayectorias de salud muy diferentes, dijo Catherine Boileau, genetista de la institución francesa de investigación en salud INSERM. Dentro de una familia determinada, la enfermedad puede aparecer a edades muy diferentes y con una gravedad marcadamente distinta.

Boileau sabe por experiencia que encontrar genes modificadores puede allanar el camino hacia terapias que salvan vidas. Participó en la investigación temprana de un gen llamado PCSK9: las mutaciones que reducen la actividad del gen pueden evitar los niveles de colesterol extremadamente altos generalmente causados por errores hereditarios en otro gen. Ese descubrimiento ayudó a crear una clase de fármacos que imitan los efectos de desactivar PCSK9.

Los genes modificadores también juegan un papel en la enfermedad de células falciformes, uno de los trastornos hereditarios más comunes del mundo. Los científicos identificaron las mutaciones genéticas que causan la enfermedad de células falciformes hace décadas, pero alrededor de mediados de la década de 2000, comenzaron a descubrir genes modificadores, incluido uno que podría ayudar a reactivar la producción de hemoglobina. Una de las primeras terapias de edición genética que la FDA aprobó para la enfermedad de células falciformes funciona precisamente desactivando este gen modificador.

En los últimos años, más grupos científicos han estado identificando casos atípicos genéticos que podrían poseer variantes útiles de genes modificadores. Un estudio publicado en marzo por investigadores de Singapur y Australia examinó los genomas de casi 10,000 personas sanas y buscó errores en más de 1,600 genes asociados con enfermedades pediátricas graves. Encontraron nueve individuos de entre 12 y 62 años que no mostraban signos de enfermedad a pesar de tener perfiles de ADN que se suponía causaban problemas de salud graves en la infancia. El mes pasado, los investigadores presentaron nuevos datos en la Conferencia Europea de Genética Humana en la que buscaron 15 condiciones genéticas en aproximadamente 900,000 individuos y encontraron que, para algunas enfermedades, el grado de gravedad es más variable de lo que se creía anteriormente.

Por separado, la investigación ha demostrado que los 'portadores' de ciertas enfermedades genéticas, que tienen solo un gen afectado, también pueden tener síntomas. En este tipo de condiciones 'recesivas', las personas que muestran la manifestación clásica de la enfermedad tienen un par de genes mutados. Se suponía que una persona con solo una versión no funcional de un gen estaba protegida por la segunda copia funcional en el cromosoma correspondiente, pero para un número creciente de enfermedades, los médicos y científicos ahora creen que ser portador puede conllevar problemas de salud.

En octubre, investigadores de Luisiana informaron sobre un caso que involucraba a un jugador de fútbol americano universitario que tuvo palpitaciones cardíacas durante la práctica. El atleta era portador del trastorno sanguíneo de células falciformes, uno de los trastornos genéticos más comunes en Estados Unidos. Hasta el 10 por ciento de los afroamericanos son portadores de células falciformes. El hombre de Luisiana sobrevivió, pero los investigadores notaron que tenía un latido cardíaco peligrosamente irregular durante el entrenamiento y necesitaría cirugía cardíaca.

Los expertos que estudian la fibrosis quística, causada por mutaciones en el gen CFTR, también quieren más atención sobre las complicaciones de salud que pueden experimentar los portadores. Hasta uno de cada 25 estadounidenses de ascendencia europea es portador de fibrosis quística. Para esta enfermedad, los informes de síntomas en portadores se remontan al menos a varias décadas, incluida la infertilidad: a mediados de los años 90, los científicos encontraron un puñado de portadores de fibrosis quística que carecían de conductos deferentes, a pesar de que solo una de sus copias de CFTR estaba mutada.