为什么携带致病基因突变的人从未生病？

越来越多的研究正在推翻一个长期以来的假设，即致病基因变异必然导致疾病。研究发现，事实上，根据马萨诸塞州总医院布莱根分院的研究人员，大多数携带与罕见遗传性眼病相关突变的人健康状况良好——只有少数人真正患上眼病。这种现象被称为外显率，意味着所谓的单基因疾病图谱远比人们意识到的复杂得多。

当遗传学家在20世纪70年代和80年代首次开始寻找各种遗传性疾病的致病基因时，他们采用逆向方法，从受这些往往具有破坏性的疾病影响的大型家族入手。这一策略缓慢而费力，但无疑是成功的，因为遗传学家确定了从囊性纤维化到亨廷顿病再到视网膜色素变性等各种疾病的病因。但该模型存在固有的偏差：由于测序过程既费时又昂贵，科学家只对“病得最重的人”进行DNA测序，这导致了对携带这些基因变异意味着什么的统计数字被夸大。

这种情况在人类基因组计划之后开始改变。研究人员开始探究人们保持健康的生物学原因，这可能有助于重塑我们对生物学和遗传的基本理解，并为一些最致命的疾病开发新疗法。英国埃克塞特大学的遗传学家Leigh Jackson表示：“我们之前拥有的整个范式，即变异A几乎总是导致疾病B，实际上并非如此。”

这类研究的希望在于识别人类基因组中的“修饰基因”，这些基因可以被操控以减轻或抵消遗传疾病。法国健康研究机构INSERM的遗传学家Catherine Boileau表示，马凡综合征尤其神秘，因为携带完全相同突变的家庭成员可能拥有截然不同的健康轨迹。在特定家庭中，该疾病可能在非常不同的年龄出现，且严重程度差异显著。

Boileau从经验中知道，找到修饰基因可以为挽救生命的疗法铺平道路。她参与了名为PCSK9的基因的早期研究：降低该基因活性的突变可以避免通常由另一个基因的遗传错误引起的高胆固醇水平。这一发现帮助创造了一类药物，模拟了禁用PCSK9的效果。

修饰基因在镰状细胞病中也发挥作用，这是世界上最常见的遗传性疾病之一。科学家几十年前就确定了导致镰状细胞病的基因突变，但大约在2000年代中期，他们开始发现修饰基因，包括一个可以帮助启动血红蛋白生成的基因。FDA批准的首批用于镰状细胞病的基因编辑疗法之一，正是通过关闭这个修饰基因来起作用的。

近年来，更多科学团队开始识别可能携带有益修饰基因变异的遗传异常个体。3月发表的一项来自新加坡和澳大利亚研究人员的研究，检查了近10,000名健康人的基因组，并寻找与严重儿科疾病相关的1,600多个基因中的错误。他们发现9名年龄从12岁到62岁的个体，尽管DNA图谱被推测会导致儿童期严重健康问题，却没有任何疾病迹象。上个月，研究人员在欧洲人类遗传学会议上展示了新数据，他们在约90万人中寻找15种遗传疾病，发现对于某些疾病，严重程度比之前认为的更具变异性。

另外，研究表明，某些遗传疾病的“携带者”（只有一个受影响基因）也可能出现症状。在这些“隐性”疾病中，表现出典型疾病表现的人拥有一对突变基因。只有一个非工作基因拷贝的人本应受到匹配染色体上功能正常的第二个拷贝的保护，但对于越来越多的疾病，医生和科学家现在认为，成为携带者可能伴随健康问题。

10月，路易斯安那州的研究人员报告了一个案例，涉及一名大学橄榄球运动员在训练中出现心悸。该运动员是血液疾病镰状细胞病的携带者——这是美国最常见的遗传疾病之一。高达10%的美国黑人携带镰状细胞病基因。这位路易斯安那州男子幸存下来，但研究人员指出，他在训练中出现危险的心律不齐，需要接受心脏手术。

研究囊性纤维化（由CFTR基因突变引起）的专家也希望更多关注携带者可能经历的健康并发症。多达每25名欧洲裔美国人中就有1人是囊性纤维化携带者。对于这种疾病，携带者症状的报告至少可以追溯到几十年前，包括不孕不育：在90年代中期，科学家发现少数囊性纤维化携带者缺乏输精管，尽管他们的CFTR拷贝只有一个发生突变。