장내 마이크로바이옴 연구, 세균 구성과 건강 결과·유전 요인의 연관성 밝혀

대규모 국제 연구에서 University of Cambridge 연구진이 건강한 사람에게서 훨씬 더 자주 나타나는 것으로 보이는, 잘 알려지지 않은 장내 세균 집단을 확인했다. CAG-170으로 불리는 이 집단은 만성 질환이 없는 개인에서 일관되게 더 높은 수준으로 관찰됐다.

연구팀은 고도화된 계산 기법을 활용해 39개국 11,000명 이상에서 확보한 장내 마이크로바이옴 샘플에서 CAG-170의 유전적 지문을 탐색했다. 건강한 사람은 염증성 장질환, 비만, 만성 피로 증후군(inflammatory bowel disease, obesity, chronic fatigue syndrome) 등의 질환이 있는 사람보다 이 세균이 더 많았다. 데이터셋에는 건강한 개인뿐 아니라 크론병(Crohn's disease), 대장암(colorectal cancer), 파킨슨병(Parkinson's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 등을 포함한 13개 서로 다른 질환으로 진단된 사람도 포함됐다.

CAG-170은 유전적 서명을 통해서만 알려져 있다. 과학자들은 이들 세균의 대부분을 실험실에서 배양하지 못해 직접 연구하기가 어려웠다. 추가 유전 분석에서 CAG-170이 Vitamin B12를 대량으로 생성할 수 있는 능력을 지닌 것으로 나타났다. 또한 장에서 탄수화물, 당, 섬유질을 분해하는 데 도움을 주는 효소도 갖고 있었다.

연구진은 CAG-170이 생성하는 Vitamin B12가 이를 보유한 사람에게 직접 이로움을 주기보다는, 다른 유익한 장내 세균을 지원할 가능성이 크다고 본다. 다시 말해, 이 미생물들은 더 넓은 장 생태계 내에서 균형을 유지하는 데 기여할 수 있다. 이번 연구는 학술지 Cell Host & Microbe에 게재됐다.

두 번째 분석에서 과학자들은 6,000명 이상의 건강한 개인의 장내 마이크로바이옴 전체 구성을 조사해, 어떤 종이 장 생태계를 안정화하는 능력이 가장 큰지 확인했다. 다시 한 번 CAG-170이 건강과 가장 일관되게 연관된 집단으로 평가됐다. 세 번째 분석은 장내 마이크로바이옴의 균형이 무너지는 상태인 디스바이오시스(dysbiosis) 환자에 초점을 맞췄다. CAG-170 수준이 낮을수록 디스바이오시스가 나타날 가능성이 더 큰 것으로 연관됐다.

이번 연구는 사람의 장에서 발견되는 미생물 유전체에 대한 상세한 참조 라이브러리를 구축하려는 기존 노력에 기반을 둔다. 이 자원은 'Unified Human Gastrointestinal Genome catalogue'로 알려져 있으며, 우리 몸 안에 사는 미생물의 유전적 설계도를 지도화한다. 연구를 통해 장에 사는 4,600종 이상의 세균 종이 확인됐다. 주목할 점은 이 가운데 3,000종 이상이 이전에는 그곳에서 문서화된 적이 없었다는 사실로, 마이크로바이옴의 상당 부분이 여전히 미개척 상태임을 보여준다.

정형외과 회복을 조사한 별도의 연구에서는 폐경 후 여성에게서 수술 전 기저선과 수술 후 6주 시점에 대변 샘플을 채취했다. Illumina MiSeq 플랫폼에서 16S rRNA 유전자 시퀀싱을 사용해 미생물 프로파일링을 수행했으며, 데이터 처리와 분류학적 분석은 QIIME2를 이용해 진행했다. 그 결과 회복 기간 동안 장내 미생물 조성이 시간에 따라 유의하게 변화하는 양상이 확인됐다.

세균 다양성은 시점에 따라 달랐고, Firmicutes와 Bacteroidetes가 우점 문(phylum)으로 확인됐다. 이 분류군의 풍부도가 증가할수록 기능적 결과가 개선되고 회복이 더 빨라지는 것과 강하게 연관됐다. 반대로 Proteobacteria와 Escherichia 수준이 높을수록 치유 지연 및 더 나쁜 임상 수행과 연관됐다. 예측 모델은 정확도 85%를 달성했으며, 수술 후 회복의 지표로서 장내 마이크로바이옴 서명의 견고함을 보여줬다.

한편, 사람의 유전과 장내 미생물 종 간 연관성을 살핀 현재까지 최대 규모의 전장유전체연관분석(GWAS) 연구에서는 장내 마이크로바이옴 구성을 형성하는 11개 유전 변이를 확인하고 재현했는데, 이 중 9개는 처음 보고된 것이다. Nature Genetics에 연이어 게재된 두 편의 연구는 장 생리와 관련된 유전자들이 장내 마이크로바이옴을 형성하는 데 어떤 역할을 할 수 있는지 강조한다.

연구진은 스웨덴의 4개 인구 기반 연구에 참여한 성인 16,000명 이상에서 유전 데이터와 장내 세균을 분석했다. 이를 통해 14개의 흔한 세균 종과 유의하게 연관된 8개 유전자에 걸친 총 15개 유전 변이를 확인했다. 12,000명 이상이 포함된 노르웨이 코호트에서 수행된 재현 연구는 6개 유전자에 걸친 11개 유전 변이에 대해 초기 결과를 확인했다.

확인된 유전자 가운데 2개는 이전 GWAS 연구에서 이미 보고되고 재현된 바 있다. 하나는 소화 과정에서 유당을 분해하는 락타아제(lactase) 효소를 암호화하는 LCT gene이며, 다른 하나는 세포 표면에 존재하는 올리고당(oligosaccharides)을 결정하는 글리코실전달효소(glycosyltransferase) 효소를 암호화하는 ABO gene이다.

새로 발견된 9개 유전 변이에는 마이크로바이오타가 생성하는 지방산에 대한 센서를 암호화하는 유전자, 담즙산 대사에 관여하는 유전자, 그리고 장을 둘러싸는 점막층의 구성을 결정하는 변이가 포함됐다. 이들 유전 변이 가운데 일부는 글루텐 불내성(gluten intolerance), 치핵(hemorrhoids), 심혈관 질환(cardiovascular diseases) 위험과 연관돼 있었으며, 장내 세균 구성의 변화가 유전적 위험이 건강에 미치는 영향을 더 잘 이해하는 데 도움이 되는 단서를 제공할 수 있음을 시사한다.