为何有些携带致病基因突变的人从不生病

越来越多的研究正在推翻一个长期以来的假设：致病基因变异必然导致疾病。研究发现，事实上，根据麻省总医院布莱根分院（Mass General Brigham）的研究人员，大多数携带与罕见遗传性眼病相关突变的人健康状况良好——只有少数人真正患上眼病。这种现象被称为外显率（penetrance），意味着所谓的单基因疾病图谱远比人们意识到的要复杂得多。

当遗传学家在20世纪70年代和80年代首次开始寻找各种遗传性疾病的致病基因时，他们采用逆向方法，从受这些往往具有破坏性的疾病影响的大型家族入手。这一策略缓慢而费力，但无疑是成功的，遗传学家由此确定了从囊性纤维化、亨廷顿病到视网膜色素变性等各种疾病的病因。但这一模型存在固有的偏差：由于测序工作既费时又昂贵，科学家只对“病得最重的人”进行DNA测序，这导致了对这些基因变化后果的统计数字被夸大。

这种情况在人类基因组计划之后开始改变。研究人员开始探究人们保持健康的生物学原因，这可能有助于重塑我们对生物学和遗传的基本理解，并为一些最致命的疾病开发新疗法。英国埃克塞特大学遗传学家Leigh Jackson表示：“我们过去那种‘变异A几乎总是导致疾病B’的整个范式，实际上并非常态。”

此类研究的希望在于识别人类基因组中的“修饰基因”（modifier genes），这些基因可以被操控以减轻或抵消遗传疾病。法国健康研究机构INSERM的遗传学家Catherine Boileau表示，马凡综合征尤其神秘，因为携带完全相同突变的家族成员可能拥有截然不同的健康轨迹。在同一个家族中，疾病可能在不同年龄出现，严重程度也大相径庭。

Boileau从经验中知道，找到修饰基因可以为挽救生命的疗法铺平道路。她参与了名为PCSK9基因的早期研究：降低该基因活性的突变可以避免通常由另一个基因的遗传错误引起的极高胆固醇水平。这一发现帮助创造了一类模拟失活PCSK9效果的药物。

修饰基因在镰状细胞病中也发挥作用，这是世界上最常见的遗传性疾病之一。科学家在几十年前就确定了导致镰状细胞病的基因突变，但大约在2000年代中期，他们开始发现修饰基因，其中包括一种可以帮助重新启动血红蛋白生成的基因。FDA批准的首批用于镰状细胞病的基因编辑疗法之一，正是通过关闭这种修饰基因来起作用的。

近年来，更多科学团队开始识别可能拥有有益修饰基因变异的遗传异常个体。今年3月发表的一项由新加坡和澳大利亚研究人员进行的研究，检查了近10,000名健康人的基因组，并寻找与严重儿科疾病相关的1,600多个基因中的错误。他们发现9名年龄从12岁到62岁不等的人，尽管其DNA图谱被认为会导致儿童期严重健康问题，却没有表现出任何疾病迹象。上个月，研究人员在欧洲人类遗传学会议上展示了新数据，他们在约90万人中搜索了15种遗传疾病，发现对于某些疾病，严重程度比之前认为的更加多变。

另外，研究表明，某些遗传疾病的“携带者”（只携带一个受影响基因）也可能出现症状。在这类“隐性”疾病中，表现出典型疾病表现的人拥有一对突变基因。只携带一个非功能性基因版本的人，本应受到匹配染色体上第二个功能拷贝的保护，但对于越来越多的疾病，医生和科学家现在认为，成为携带者也可能伴随健康问题。

今年10月，路易斯安那州的研究人员报告了一个案例，涉及一名在大学橄榄球训练中出现心悸的球员。这名运动员是血液疾病镰状细胞病的携带者——这是美国最常见的遗传疾病之一。多达10%的美国黑人携带镰状细胞病基因。这名路易斯安那男子幸存下来，但研究人员指出，他在训练中出现危险的不规则心跳，需要接受心脏手术。

研究囊性纤维化（由CFTR基因突变引起）的专家也希望更多关注携带者可能经历的健康并发症。多达每25名欧洲裔美国人中就有1人是囊性纤维化携带者。对于这种疾病，携带者出现症状的报告至少可以追溯到几十年前，包括不孕不育：在90年代中期，科学家发现少数囊性纤维化携带者缺乏输精管，尽管他们只有一份CFTR拷贝发生突变。