유전체 프레임워크, 우울증 약물 표적 및 약물 재사용 기회 규명

유전학적 방법을 활용한 새로운 연구 프레임워크가 주요 우울증의 약물 표적을 규명하고 우선순위를 평가했으며, 이미 다른 질환에 승인된 약물의 잠재적 재사용 기회를 밝혀냈다. 연구 결과, 유전적으로 지지된 단백질을 표적으로 하는 약물은 약물 개발에서 성공할 확률이 2.6배 더 높은 것으로 나타나, 우울증 신약 개발에서 유전적 증거의 가치를 뒷받침했다.

연구진은 525,000건 이상의 주요 우울증 사례에서 얻은 전장 유전체 연관 연구 요약 통계를 활용하고, 혈액, 뇌척수액, 뇌 조직에서 측정된 단백질 정량적 형질 유전자座 및 유전자 발현 수준을 측정한 10개 데이터셋으로 노출 데이터를 도출했다. 기존 화합물이 표적으로 하는 단백질을 암호화하거나 실험적으로 약물 가능성이 예측된 유전자인 3,469개의 약물 가능 표적에 대해 측면 멘델 무작위화를 수행했다. 인과 추론을 강화하기 위해 연구팀은 강건한 멘델 무작위화 추정량, 공표정, 외부 반복 검증을 적용하고 조직 간 방향 일관성을 평가했다.

연구진은 측면 멘델 무작위화 효과 방향과 약물 기전 및 임상 주석을 통합하여 잠재적 치료 효과를 추론했다. 검증 분석 결과, 우울증 또는 불안에 승인된 약물의 82%가 최소 하나의 유의미한 멘델 무작위화 표적을 보유한 반면, 임상 시험 중인 화합물은 51%에 그쳤다.

재사용 목적을 위해 연구팀은 주요 우울증에 잠재적 유익 효과가 추정되는 다른 질환용으로 개발된 화합물의 54개 표적을 우선 평가했다. 뇌 투과성 화합물의 10개 고우선 표적에는 ACE 및 NISCH(심혈관 약물), NDUFA2, NDUFB6 및 NDUFS1(메트포르민), CDK4, NTRK3 및 MET(종양 억제제), GLS 및 NOS2(효소 억제제)가 포함되었다.

연구는 약물 개발 파이프라인 전반에 걸쳐 기존 및 새로운 주요 우울증 표적에 대한 유전적 증거를 확인했다. 새로운 표적은 단아민성 시스템을 넘어선 기전을 가리키며, 대부분 다른 질환에 대해 승인된 약물이 있어 우울증 치료를 위한 즉각적인 재사용 기회를 제공한다.