CAR T세포 치료의 발전: 장기 관해, 임신 성과, 새로운 임상시험 데이터

여러 연구와 발표에서 나온 최근 결과는 키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료의 치료적 잠재력과 지속적인 과제를 함께 조명한다. 획기적인 림프종 임상시험의 10년 추적 데이터는 단회 주입으로 지속적인 관해를 얻을 수 있음을 보여주며, 별도의 국제 연구는 CAR T세포 치료 후 자가면역질환 여성의 건강한 임신을 보고한다. 간세포암의 새로운 임상시험 결과와 T세포 기능장애에 대한 기전 연구도 이 분야의 이해를 넓힌다.

림프종 임상시험에서 CD19 표적 CAR T세포 치료 단회 투여를 받은 38명 중 12명이 10년 시점에 림프종 없이 생존했다. 10년 무림프종 생존율은 전체 38%였으며, 미만성 대세포 B세포 림프종(LBCL) 환자에서는 32%, 여포성 림프종 환자에서는 47%였다. 추적 관찰 5.4년 이후에는 재발이 없었고, 여포성 림프종 환자 중 2.7년 이후 재발한 환자는 없었다. 10년 전체 생존율은 LBCL군 17%, 여포성 림프종군 50%였다. New England Journal of Medicine에 게재된 이 결과는 CD19 표적 CAR T세포 치료가 장기 관해를 달성할 수 있고 일부 환자를 완치할 수 있음을 시사한다. 안전성과 관련해, 2명의 환자에서 지속적인 2~3등급 호중구감소증이 있었고, 9명에서 이차 원발암이 발생하여 10년 누적 발생률이 21%로, 짝지은 대조군의 11%와 비교되었다.

New England Journal of Medicine에 게재된 국제 연구는 중증 자가면역질환 여성에서 CAR T세포 치료 후 임신을 조사했다. 기록된 14건의 임신과 8건의 출산 중 합병증은 보고되지 않았으며, 모든 아기는 연령에 적합한 면역체계를 갖추고 건강하게 태어났다. 환자들이 면역억제제 투여를 중단했음에도 임신 중 자가면역질환이 재발하지 않아, 이들 환자의 치료 중단과 가족계획을 뒷받침한다.

1/2상 임상시험의 파일럿 코호트는 재발/불응성 B세포 비호지킨 림프종에서 CD19 표적 CAR T세포 치료의 용량 밀집 전략을 시험했으며, 제14일에 동일 용량으로 반복 림프구 고갈 없이 두 번째 주입을 시행했다. 치료받은 20명 중 17명이 두 번의 주입을 모두 받았다. 모든 등급의 사이토카인 방출 증후군이 59%, 신경독성이 18%에서 발생했다. 두 번째 주입 후 CAR T세포 재증폭은 환자의 94%에서 나타났다. 전체 반응률과 완전 반응률은 각각 47%와 41%였다. 반응자 중 8년 반응 지속률은 63%로, 단회 주입 환자의 26%와 비교되어 조기 재투여로 지속적인 반응을 보였다.

최초의 인간 임상시험에서는 GPC3 특이적 CAR T세포 제품이자 우성 음성 TGFβ 수용체 II를 갖는 C-CAR031을 진행성, 치료 불응성 간세포암 환자 36명에서 평가했다. 사이토카인 방출 증후군이 34명에서 발생했으며, 3등급 사례 2건이 있었고, 9명에서 3등급 이상의 비혈액학적 이상반응이 나타났다. 32명에서 종양 퇴행이 관찰되었으며, 표적 병변의 중앙 최대 감소율은 41.6%였다. 객관적 반응률은 44.4%, 중앙 반응 지속기간은 4.4개월이었다. 중앙 무진행 생존기간은 4.2개월, 중앙 전체 생존기간은 14.2개월이었다. 분석 결과 GPC3 항원 소실과 TGFβ 수치 증가가 내성에 기여할 수 있는 것으로 시사되었다.

Nature Cancer에 게재된 연구는 철분 유발 페롭토시스가 CAR-T세포 기능장애의 결정 요인임을 규명했다. 다발골수종과 급성 림프모구백혈병 환자의 임상 검체를 통합 분석한 결과, 주입 후 CAR-T의 빠른 증폭 뒤에 페롭토시스 관련 특징과 혈청 철분 증가를 동반한 감소 단계가 이어지는 것으로 나타났다. 과도한 세포 내 철분은 미토콘드리아 활성산소와 지질 과산화를 통해 페롭토시스를 촉진하여 CAR-T세포 기능을 손상시켰으며, 이는 부분적으로 ACSL4 관련 지질 리모델링을 통해 이루어졌다. CAR-T세포에서 ACSL4를 유전적으로 제거하면 항종양 효능이 상당히 향상되어, 지속적인 CAR-T 반응을 가로막는 표적 가능한 장벽을 가리킨다.

감염은 CAR T세포 치료 후 흔하고 임상적으로 중요한 합병증으로, 보고된 감염률은 데이터에 따라 약 45%에서 72%까지 다양하다. 위험이 가장 높은 시기는 주입 후 첫 30일 이내이지만, 특히 지속적인 혈구감소증과 저감마글로불린혈증이 있는 경우 취약성은 급성 기간을 넘어 확장될 수 있다. 초기 감염은 대부분 세균성이며, 기회 감염은 30일에서 100일 사이에 더 두드러지고, 장기적인 면역 조절 장애는 100일 이후에도 위험을 지속시킬 수 있다. 전반적인 감염률은 흔히 30%에서 50%를 초과하므로, 구조화된 예방과 모니터링의 필요성을 강조한다.

미국유전자·세포치료학회(American Society of Gene and Cell Therapy) 연례 회의에서 Fate Therapeutics는 기성(off-the-shelf) CAR T세포 프로그램 데이터를 발표했다. 전신홍반루푸스에서 FT819의 1상 연구에서, 전처치 화학요법 없이 단회 용량을 받은 3명의 환자가 SRI-4 반응을 달성했고, 3명 중 2명은 루푸스 낮은 질병 활성 상태를 달성했으며, 주요 B세포 클론의 고갈이 최대 12개월 지속되었다. CD19와 CD38을 표적하는 이중 CAR T세포 치료제 FT839의 전임상 데이터는 류마티스관절염 및 SLE 검체에서 B세포, 형질모세포, 형질세포의 99% 이상과 활성화된 T세포의 90% 이상을 고갈시키면서 비활성화 T세포는 보존하는 것으로 나타났다. MICA/B 항원을 표적하는 FT836의 전임상 데이터는 여러 이종이식 모델에서 종양 조절을 입증했으며, 이 치료법은 진행성 고형암과 재발/불응성 다발골수종에 대한 임상시험에서 평가되고 있다. FDA는 FT819를 화학, 제조 및 관리(Chemistry, Manufacturing, and Controls) 개발 및 준비 파일럿 프로그램에 선정했다.