TREM2抗体がアルツハイマー病でミクログリアを保護的表現型へ誘導
新たな研究により、アルツハイマー病（AD）病理において抗ヒトTREM2アゴニスト単クローン抗体（hT2AB）が制御する主要なミクログリア亜集団としてC2が同定された。単一細胞RNAシーケンスと空間トランスクリプトミクスの統合解析から、hT2ABがミクログリアを保護的分化経路へ誘導する分子・細胞機序が示された。
Alzheimer's disease（AD）は神経変性疾患であり、世界的に認知症の主要な原因である。新たな研究により、AD病理において抗ヒトTREM2アゴニスト単クローン抗体（hT2AB）によって制御される主要なエフェクターとしてC2ミクログリア亜集団が同定され、hT2ABがミクログリアを保護的分化へ導くことが確認された。
ミクログリアは中枢神経系（CNS）常在マクロファージとして、AD病理の鍵を握る。アミロイドβ（Aβ）沈着の周囲へのミクログリアの集積はADの特徴である。骨髄系細胞に発現するトリガリング受容体2（TREM2）はミクログリア機能を制御する。TREM2はADの病理学的損傷に対するミクログリア応答を増強し、恒常性の活性化を促進し、保護的経路を調節する。
抗ヒトTREM2アゴニスト単クローン抗体（hT2AB）はTREM2の代替リガンドとして機能し、TREM2変異マウスモデルにおいて治療的可能性を示している。本研究は、単一細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）と空間トランスクリプトミクスを組み合わせ、ADを改善するうえでのhT2ABの分子・細胞機序を明らかにするとともに、AD進行中のhT2AB投与群におけるミクログリア動態を解析した。
擬似時間解析、細胞間コミュニケーション解析、転写因子（TFs）解析により、ミクログリアが治療的表現型へ分化していく過程に焦点を当てつつ、主要な機能的亜集団と中核バイオマーカーが同定された。これにより、AD治療の最適化に向けた理論的基盤と潜在的標的が提示された。
機能的に不均一な7つのミクログリア亜集団が同定され、hT2AB群ではC2亜集団の高発現が認められた。提案された時間的シーケンス解析により、2つの異なるミクログリア細胞分化トラジェクトリーが示され、いずれもC6およびC7亜集団に起源を持ち、C2亜集団を起点として異なる方向へ伸長していた。
Lineage1関連亜集団（C7-C6-C4-C2-C1-C5）は、経路活性スコアリングと組み合わせることで、ミクログリアが保護的表現型へ変換していく過程と整合することが確認された。さらに本研究は、2つのトラジェクトリーにおける重要な転換点となるC2亜集団で高発現する中核バイオマーカーも同定した。ADマウス脳組織切片の空間トランスクリプトームデータを統合することで、主要な細胞亜集団および経路の空間分布に関する直接的証拠が得られた。
本結果は、AD脳におけるミクログリア不均一性とhT2ABの作用機序に対する理解を深め、新規ADバイオマーカーの開発およびTREM2標的治療の最適化に向けた信頼性の高い根拠を提供し、ADの臨床転帰改善につながることが期待される。これらの知見は、hT2AB治療効果について細胞レベルの直接的証拠を提示するものである。