Un anticorps anti-TREM2 oriente la microglie vers un phénotype protecteur dans la maladie d’Alzheimer
De nouvelles données mettent en évidence la sous-population microgliale C2 comme effecteur clé modulé par l’anticorps agoniste anti-TREM2 humain hT2AB dans la maladie d’Alzheimer. L’étude montre comment ce traitement oriente la microglie vers des trajectoires de différenciation associées à des fonctions protectrices.
La maladie d’Alzheimer (AD) est une affection neurodégénérative et la principale cause de démence dans le monde. Une nouvelle étude a identifié la sous-population microgliale C2 comme l’effecteur clé régulé par l’anticorps monoclonal agoniste anti-TREM2 humain (hT2AB) dans la pathologie de l’AD, confirmant que hT2AB oriente la microglie vers une différenciation protectrice.
La microglie, en tant que macrophages résidents du système nerveux central (CNS), est au cœur de la pathologie de l’AD. L’agrégation de la microglie autour des dépôts d’amyloïde-β (Aβ) constitue une caractéristique de l’AD. Le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2) régule la fonction microgliale. TREM2 renforce les réponses microgliales aux lésions pathologiques de l’AD, favorise l’activation homéostatique et module des voies protectrices.
L’anticorps monoclonal agoniste anti-TREM2 humain (hT2AB) agit comme un ligand alternatif de TREM2 et présente un potentiel thérapeutique dans des modèles murins porteurs de mutations de TREM2. L’étude a combiné le séquençage d’ARN à l’échelle de la cellule unique (scRNA-seq) et la transcriptomique spatiale afin d’élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels hT2AB améliore l’AD, et d’analyser la dynamique microgliale dans les groupes traités par hT2AB au cours de la progression de l’AD.
Des sous-populations fonctionnelles clés et des biomarqueurs centraux ont été identifiés à l’aide d’analyses en pseudo-temps, d’analyses de communication cellulaire et de facteurs de transcription (TFs), en se concentrant sur le processus de différenciation de la microglie vers un phénotype thérapeutique, fournissant une base théorique et des cibles potentielles pour optimiser le traitement de l’AD.
Sept sous-populations microgliales fonctionnellement hétérogènes ont été identifiées, la sous-population C2 étant fortement exprimée dans le groupe hT2AB. L’analyse proposée de la séquence temporelle a révélé deux trajectoires distinctes de différenciation des cellules microgliales, toutes deux issues des sous-populations C6 et C7 et s’étendant dans des directions différentes à partir de la sous-population C2.
Les sous-populations liées à la lignée 1 (C7-C6-C4-C2-C1-C5), associées à une notation de l’activité des voies, ont été confirmées comme concordant avec la transformation de la microglie vers des phénotypes protecteurs. L’étude a également identifié des biomarqueurs centraux fortement exprimés dans la sous-population C2 (la sous-population charnière critique des deux trajectoires). L’étude a combiné les données de transcriptomique spatiale de coupes de tissu cérébral de souris AD, apportant des preuves directes de la distribution spatiale des sous-populations cellulaires et des voies clés.
Les résultats approfondissent la compréhension de l’hétérogénéité microgliale dans le cerveau AD et du mécanisme d’action de hT2AB, fournissant des preuves fiables pour développer de nouveaux biomarqueurs de l’AD et optimiser les thérapies ciblant TREM2, et devraient améliorer les résultats cliniques de l’AD. Les résultats apportent des preuves directes, au niveau cellulaire, de l’effet thérapeutique du traitement par hT2AB.