TREM2 항체, 알츠하이머병에서 미세아교세포를 보호적 표현형으로 유도한다

알츠하이머병(AD)은 신경퇴행성 질환으로, 전 세계적으로 치매의 주요 원인이다. 새로운 연구는 AD 병리에서 anti-human TREM2 agonist monoclonal antibody (hT2AB)에 의해 조절되는 핵심 효과기로 C2 미세아교세포 아형을 규명했으며, hT2AB가 미세아교세포를 보호적 분화로 유도함을 확인했다.

중추신경계(CNS) 상주 대식세포로서 미세아교세포는 AD 병리의 핵심이다. 아밀로이드-β(Aβ) 침착물 주변으로 미세아교세포가 응집하는 것은 AD의 특징적 소견이다. Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2)은 미세아교세포 기능을 조절한다. TREM2는 AD 병리적 손상에 대한 미세아교세포 반응을 강화하고, 항상성 활성화를 유도하며, 보호 경로를 조절한다.

Anti-human TREM2 agonist monoclonal antibody (hT2AB)는 TREM2의 대체 리간드로 작용하며 TREM2 변이 마우스 모델에서 치료 잠재력을 지닌다. 이 연구는 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)과 공간 전사체학(spatial transcriptomics)을 결합해 AD 개선에서 hT2AB의 분자·세포 기전을 규명하고, AD 진행 동안 hT2AB 치료군에서 미세아교세포 역동성을 분석했다.

가상시간(pseudo-time) 분석, 세포 간 커뮤니케이션 분석, 전사인자(TFs)를 통해 핵심 기능적 아형과 핵심 바이오마커를 규명했으며, 치료적 표현형으로 향하는 미세아교세포의 분화 과정에 초점을 맞춰 AD 치료 최적화를 위한 이론적 근거와 잠재적 표적을 제공했다.

기능적으로 이질적인 7개의 미세아교세포 아형이 확인됐고, hT2AB 군에서 C2 아형의 발현이 높았다. 제안된 시간적 순서 분석은 서로 다른 2개의 미세아교세포 분화 궤적을 제시했으며, 두 궤적 모두 C6 및 C7 아형에서 시작해 C2 아형에서 출발해 서로 다른 방향으로 확장됐다.

Lineage1 관련 아형(C7-C6-C4-C2-C1-C5)은 경로 활성 점수(pathway activity scoring)와 결합했을 때 미세아교세포가 보호적 표현형으로 전환하는 과정과 일치함이 확인됐다. 또한 연구는 C2 아형(두 궤적의 핵심 전환 아형)에서 고발현되는 핵심 바이오마커를 확인했다. 연구는 AD 마우스 뇌 조직 절편의 공간 전사체 데이터와 결합해, 핵심 세포 아형과 경로의 공간적 분포에 대한 직접적 근거를 제시했다.

이번 결과는 AD 뇌에서의 미세아교세포 이질성과 hT2AB의 작용 기전에 대한 이해를 심화하며, 새로운 AD 바이오마커 개발과 TREM2 표적 치료 최적화를 위한 신뢰할 만한 근거를 제공하고 AD 임상 예후 개선에 기여할 것으로 기대된다. 이번 발견은 hT2AB 치료 효과에 대한 세포 수준의 직접적 근거를 제공한다.