Un anticuerpo contra TREM2 guía a la microglía hacia un fenotipo protector en la enfermedad de Alzheimer
Una nueva investigación identifica a la subpoblación microglial C2 como el efector clave regulado por el anticuerpo agonista anti-TREM2 (hT2AB) en la enfermedad de Alzheimer. Los datos muestran cómo el tratamiento orienta a la microglía hacia trayectorias de diferenciación con potencial protector.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo y la principal causa de demencia en todo el mundo. Un nuevo estudio ha identificado la subpoblación microglial C2 como el efector clave regulado por el anticuerpo monoclonal agonista anti-humano TREM2 (hT2AB) en la patología de la AD, confirmando que hT2AB guía a la microglía hacia una diferenciación protectora.
La microglía, como macrófagos residentes del sistema nervioso central (SNC), es clave en la patología de la AD. La agregación de microglía alrededor de los depósitos de amiloide-β (Aβ) es un sello distintivo de la AD. El receptor activador expresado en células mieloides 2 (TREM2) regula la función microglial. TREM2 potencia las respuestas de la microglía al daño patológico de la AD, impulsa la activación homeostática y modula vías protectoras.
El anticuerpo monoclonal agonista anti-humano TREM2 (hT2AB) actúa como un ligando alternativo de TREM2 y tiene potencial terapéutico en modelos murinos con mutaciones en TREM2. El estudio combinó la secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq) y la transcriptómica espacial para aclarar los mecanismos moleculares y celulares de hT2AB en la mejora de la AD y analizar la dinámica microglial en los grupos tratados con hT2AB durante la progresión de la AD.
Se identificaron subpoblaciones funcionales clave y biomarcadores centrales mediante análisis de pseudotiempo, análisis de comunicación celular y factores de transcripción (TFs), con especial atención al proceso de diferenciación de la microglía hacia un fenotipo terapéutico, lo que aporta una base teórica y posibles dianas para optimizar el tratamiento de la AD.
Se identificaron siete subpoblaciones microgliales funcionalmente heterogéneas, con una alta expresión de la subpoblación C2 en el grupo tratado con hT2AB. El análisis propuesto de secuencia temporal reveló dos trayectorias distintas de diferenciación celular microglial, ambas originadas en las subpoblaciones C6 y C7 y que se extienden en diferentes direcciones a partir de la subpoblación C2.
Se confirmó que las subpoblaciones relacionadas con Lineage1 (C7-C6-C4-C2-C1-C5), al combinarse con la puntuación de actividad de vías, se alinean con la transformación de la microglía hacia fenotipos protectores. El estudio también identificó biomarcadores centrales altamente expresados en la subpoblación C2 (la subpoblación de giro crítico de las dos trayectorias). El estudio integró además los datos de transcriptómica espacial de secciones de tejido cerebral de ratón con AD, aportando evidencia directa sobre la distribución espacial de subpoblaciones celulares y vías clave.
Los resultados profundizan la comprensión de la heterogeneidad microglial en el cerebro con AD y del mecanismo de acción de hT2AB, ofreciendo evidencia sólida para desarrollar nuevos biomarcadores de AD y optimizar terapias dirigidas a TREM2, y se espera que mejoren los resultados clínicos en AD. Los hallazgos proporcionan evidencia directa a nivel celular del efecto terapéutico del tratamiento con hT2AB.