TREM2抗体引导小胶质细胞向阿尔茨海默病保护性表型转化
最新研究在阿尔茨海默病（AD）中鉴定出一个由抗人TREM2激动型单克隆抗体（hT2AB）调控的关键小胶质细胞亚群C2，并揭示该治疗如何引导小胶质细胞沿保护性分化通路转化。研究结合单细胞RNA测序与空间转录组学，描绘了AD进展及hT2AB干预下的小胶质细胞动态。
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，也是全球痴呆的主要病因。一项新研究将C2小胶质细胞亚群确定为在AD病理中受抗人TREM2激动型单克隆抗体（hT2AB）调控的关键效应细胞，并证实hT2AB可引导小胶质细胞向保护性分化方向发展。
小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）驻留巨噬细胞，是AD病理的关键参与者。小胶质细胞在淀粉样β（Aβ）沉积物周围聚集是AD的典型特征。髓系细胞表达的触发受体2（TREM2）调控小胶质细胞功能。TREM2可增强小胶质细胞对AD病理性损伤的反应，驱动稳态激活，并调节保护性通路。
抗人TREM2激动型单克隆抗体（hT2AB）可作为替代性的TREM2配体，并在TREM2突变小鼠模型中具有治疗潜力。该研究结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与空间转录组学，以阐明hT2AB改善AD的分子与细胞机制，并分析在AD进展过程中hT2AB处理组的小胶质细胞动态变化。
研究通过拟时序分析、细胞通讯分析以及转录因子（TFs）分析，识别关键功能亚群与核心生物标志物，重点聚焦小胶质细胞向治疗性表型分化的过程，为优化AD治疗提供理论基础与潜在靶点。
研究共鉴定出7个功能异质性的小胶质细胞亚群，其中C2亚群在hT2AB组中呈高表达。提出的时间序列分析揭示了两条不同的小胶质细胞分化轨迹，两者均起源于C6与C7亚群，并从C2亚群出发向不同方向延伸。
通过与通路活性评分相结合，证实与谱系1相关的亚群（C7-C6-C4-C2-C1-C5）与小胶质细胞向保护性表型转化相一致。研究还识别出在C2亚群（两条轨迹的关键转折亚群）中高表达的核心生物标志物。研究结合AD小鼠脑组织切片的空间转录组数据，为关键细胞亚群及通路的空间分布提供了直接证据。
这些结果加深了对AD脑内小胶质细胞异质性以及hT2AB作用机制的理解，为开发新的AD生物标志物和优化TREM2靶向治疗提供了可靠证据，并有望改善AD临床结局。研究结果从细胞层面为hT2AB治疗效果提供了直接证据。