新たな脳細胞マッピング技術が記憶ニューロンのタンパク質産生パターンを解明
研究者らはRibo-STAMP技術を開発し、マウス海馬の約20,000個の単一細胞にわたってタンパク質産生（翻訳）をマッピングした。その結果、記憶回路に関与するCA1とCA3ニューロンで翻訳率が大きく異なることなど、神経疾患の理解につながり得る新たな手掛かりが示された。
カリフォルニア大学医学部、Scripps Researchの科学者らと共同研究者は、個々の脳細胞がどのタンパク質を産生しているかを明らかにする技術を開発した。研究チームはRibo-STAMPと呼ばれる手法を用い、学習と記憶に不可欠な脳領域であるマウス海馬において、約20,000個の単一細胞にわたるタンパク質産生の初のマップを作成した。本研究は2026年2月18日付でNatureに掲載された。
記憶の形成から運動の協調に至るまで、脳が多様な機能を果たすためには、細胞が適切なタイミングで適切なタンパク質を産生することが必要となる。しかし、翻訳（translation）として知られるこのタンパク質産生を、脳内のさまざまな細胞種にわたって直接測定することは困難だった。
「この技術により、自閉スペクトラム症、脆弱X症候群、結節性硬化症複合体などを含む神経学的疾患が、翻訳の欠陥によって引き起こされるのかどうかを、この分野が改めて検討できるようになると考えています」と、共責任著者であるGene Yeo（UC San Diego School of Medicineの細胞・分子医学教授、Center for RNA Technologies and Therapeutics創設ディレクター）は述べる。
この手法は、分子編集酵素をリボソーム（翻訳を担う分子機械）に融合させることで機能する。リボソームが各mRNA分子をタンパク質へ翻訳する過程で、その酵素がRNA鎖にヌクレオチドの変化を導入する。科学者は標準的なRNAシーケンシングを用いて、どのRNAが変化したかを同定できる。
今回の研究では、研究者らは初めてRibo-STAMPを脳に適用した。研究チームが海馬に焦点を当てたのは、既に十分に研究されており、結果を検証しやすいことも一因だ。
「これにより海馬をまったく別の角度から見ることができ、多くの新しい、刺激的な発見がありました」と、共責任著者であるGiordano Lippi（Scripps Researchの神経科学准教授）は語る。「こうした基盤的研究は、脳疾患の発症時に何がうまくいかなくなるのかを最終的に理解するために必要です。」
マウス海馬の約20,000個の単一細胞で翻訳を測定したところ、既知の知見を超える予想外のパターンがいくつか観察された。
最も驚くべき所見の1つは、記憶に重要な2種類のニューロンであるCA1およびCA3錐体細胞を比較した際に得られた。記憶回路における役割が類似しているにもかかわらず、CA3ニューロンはCA1ニューロンよりもはるかに高いタンパク質産生率を示した。この結果は、錐体細胞のタイプが従来考えられていたほど類似していないことを明らかにするだけでなく、脳内回路が記憶を協調させる仕組みにおいて翻訳が重要な役割を担う可能性も示唆している。
本研究はまた、同一遺伝子から作られる異なるmRNA分子であるアイソフォーム（isoforms）が、対応するタンパク質の産生量にどのように影響するかを示した。共第一著者であるSamantha SisonおよびEric Kofman（UC San Diego School of Medicine）、Federico Zampa（Scripps Research）を含む研究者らは、海馬ニューロンでは、より長い制御領域をもつアイソフォームほど高い割合でタンパク質へ翻訳される傾向があることを発見した。この関連をより深く理解することで、mRNA転写産物の変動が疾患に寄与し得る仕組みに光が当たる可能性がある。
「これまでの研究で、アイソフォーム発現の変化が神経学的疾患と強く相関することは示されていましたが、その理由は十分に理解されていませんでした」とLippiは述べる。「私たちの研究は、細胞があるアイソフォームを別のものより好む場合、実際にタンパク質量を変化させている可能性があることを示唆しています。」
細胞種間の違いに加えて、研究者らは、個々のニューロンが「高」および「低」の翻訳状態に存在し得て、タンパク質を劇的に異なる速度で産生することを見いだした。高翻訳状態のニューロンは、ニューロン間のコミュニケーションやエネルギー産生に関与するタンパク質を作る傾向があり、翻訳状態が、より活動的なニューロンと比較的静かなニューロンを区別する可能性を示唆している。
科学者は、細胞内でどのタンパク質が作られているかの代替指標として、しばしばmRNA量を測定する。しかし脳細胞では、mRNA量とタンパク質との間に大きな乖離がある。mRNAはすぐにタンパク質へ変換されるのではなく、ニューロンの細長い突起内に貯蔵され、必要時に備えて事前に作られていることが多い。
「単一細胞トランスクリプトミクスの分野が、組織・条件・疾患をまたいで拡大しているにもかかわらず、単一細胞におけるmRNA翻訳の測定は困難でした」と、UC San Diego Sanford Stem Cell Institute Innovation Centerのディレクターも務めるYeoは述べる。「私たちは、より完全な全体像につながることを期待してこの技術を開発しました。」