Anticorpo anti-TREM2 direciona a microglia a um fenótipo protetor na doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenerativo e a principal causa de demência no mundo. Um novo estudo identificou a subpopulação microglial C2 como o principal efetor regulado pelo anticorpo monoclonal agonista anti-humano TREM2 (hT2AB) na patologia da AD, confirmando que o hT2AB direciona a microglia para uma diferenciação protetora.

A microglia, como macrófagos residentes do sistema nervoso central (CNS), é fundamental para a patologia da AD. A agregação de microglia ao redor de depósitos de amiloide-β (Aβ) é uma marca registrada da AD. O receptor desencadeador expresso em células mieloides 2 (TREM2) regula a função microglial. O TREM2 potencializa as respostas microgliais ao dano patológico da AD, impulsiona a ativação homeostática e modula vias protetoras.

O anticorpo monoclonal agonista anti-humano TREM2 (hT2AB) atua como um ligante alternativo de TREM2 e tem potencial terapêutico em modelos murinos com mutações em TREM2. O estudo combinou sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) e transcriptômica espacial para esclarecer os mecanismos moleculares e celulares do hT2AB na melhora da AD e analisar a dinâmica microglial em grupos tratados com hT2AB durante a progressão da AD.

Subpopulações funcionais-chave e biomarcadores centrais foram identificados por meio de análise de pseudotempo, análise de comunicação celular e fatores de transcrição (TFs), com foco no processo de diferenciação da microglia em direção a um fenótipo terapêutico, fornecendo uma base teórica e alvos potenciais para otimizar o tratamento da AD.

Foram identificadas sete subpopulações microgliais funcionalmente heterogêneas, com a subpopulação C2 apresentando alta expressão no grupo tratado com hT2AB. A análise proposta de sequência temporal revelou duas trajetórias distintas de diferenciação de células microgliais, ambas originadas das subpopulações C6 e C7 e se estendendo em diferentes direções a partir da subpopulação C2.

As subpopulações relacionadas à Linhagem1 (C7-C6-C4-C2-C1-C5), quando combinadas com pontuação de atividade de vias, confirmaram alinhar-se à transformação microglial em direção a fenótipos protetores. O estudo também identificou biomarcadores centrais altamente expressos na subpopulação C2 (a subpopulação crítica de transição das duas trajetórias). O estudo combinou os dados do transcriptoma espacial de cortes de tecido cerebral de camundongos com AD, fornecendo evidência direta para a distribuição espacial de subpopulações celulares e vias-chave.

Os resultados aprofundam o entendimento da heterogeneidade microglial no cérebro com AD e do mecanismo de ação do hT2AB, oferecendo evidências confiáveis para o desenvolvimento de novos biomarcadores de AD e para a otimização de terapias direcionadas ao TREM2, e espera-se que melhorem os desfechos clínicos da AD. As descobertas fornecem evidência direta em nível celular do efeito terapêutico do tratamento com hT2AB.