一細胞解析で明らかになったHER2陽性胃癌におけるトラスツズマブ デルクステカンの耐性メカニズム
DESTINY-Gastric06試験の約92,000個の細胞を一細胞RNAシークエンシングで解析した結果、HER2陽性胃癌におけるトラスツズマブ デルクステカンに対する一次性および獲得性耐性のメカニズムが明らかとなり、MUC3AとCST3が主要なドライバーであることが示された。
北京大学癌病院および共同研究機関の研究者らは、HER2陽性胃癌におけるトラスツズマブ デルクステカンに対する耐性の分子ドライバーを特定し、2025年12月19日付のPrecision Clinical Medicineにその知見を発表した。第II相DESTINY-Gastric06試験に登録された患者の腫瘍生検組織を解析し、研究チームは一細胞RNAシークエンシングを適用して、治療中に癌細胞とその周囲の免疫環境がどのように変化するかを追跡した。
研究者らは、治療前、奏効中、耐性獲得後の各時点で採取された胃癌生検組織から、約92,000個の個別細胞を解析した。上皮性腫瘍細胞を一細胞レベルで解析した結果、異なる耐性段階に関連する特徴的な転写プログラムが特定された。
一次性耐性を示す腫瘍では、解糖系および脂質代謝に関連する代謝経路が豊富に認められた。その中でもMUC3Aが重要なマーカーとして浮上した。高発現は無増悪生存期間の短縮を予測し、実験的にはトラスツズマブ デルクステカンのHER2陽性細胞への結合を制限することで薬剤感受性を低下させることが確認された。
対照的に、獲得性耐性は異なる経路をたどった。治療の進行に伴い、腫瘍細胞はHER2および細胞周期遺伝子を低下させる一方、CST3を上方制御した。CST3は、薬剤のリンカーを切断して細胞毒性ペイロードを放出するために必要なリソソームプロテアーゼの天然阻害因子である。機能アッセイにより、CST3が薬剤の活性化を抑制し、治療継続にもかかわらず腫瘍細胞が生存できることが確認された。
腫瘍細胞自体の変化に加えて、この研究は腫瘍微小環境の動的なリモデリングを明らかにした。初期治療では免疫細胞の浸潤と抗原提示が促進されたが、耐性腫瘍はトランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）シグナルの再活性化と免疫細胞上のPD-1発現増加を特徴とする免疫抑制状態へと移行した。
これらの知見は、いくつかの臨床戦略を示唆している。MUC3A発現の測定は、トラスツズマブ デルクステカンによるベネフィットが期待できない患者を事前に特定し、より精密な治療選択を可能にする可能性がある。CST3の標的化やリソソームでの薬剤プロセシングの回復は、獲得性耐性の克服に役立つ可能性がある。観察された免疫抑制への移行は、トラスツズマブ デルクステカンと免疫療法またはTGF-βシグナルを標的とする薬剤との併用を支持するものである。