ゼブラフィッシュモデルがSMA新生児スクリーニングの偽陽性後の不要な治療を防ぐ

脊髄性筋萎縮症(SMA)の新生児スクリーニング陽性は、現在、医学的緊急事態と見なされている。早期治療がなければ、乳児期における重度の障害または死亡の可能性が高い。しかし、ドイツとオーストラリアからの研究結果は、稀なケースでは陽性スクリーニング結果が遺伝的な誤警報である可能性があることを示している。

ケルン大学ヒト遺伝学研究所所長でCenter for Molecular Medicine Cologne(CMMC)の主任研究員であるBrunhilde Wirth教授と、オーストラリアのブリスベンにあるGriffith大学Institute for Biomedicine and GlycomicsのJean Giacomotto博士が率いる共同研究チームは、ゼブラフィッシュモデルにおける機能試験が、不明確な遺伝学的所見のケースにおいて迅速かつ信頼性の高い臨床的意思決定を可能にする可能性があることを発見した。この研究「SMN1 variants identified by false positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles, and functional and epidemiological solutions」はAmerican Journal of Human Geneticsに掲載され、もう一つの研究「Clinical relevance of zebrafish for gene variants testing. Proof-of-principle with SMN1/SMA」はEMBO Molecular Medicineに掲載された。

科学者らは、ドイツの女児とオーストラリアの男児という2人の新生児を調査した。両児において、定期スクリーニングでは当初SMN1遺伝子が検出されなかった。SMN1遺伝子の欠損はSMAの主要な遺伝的トリガーである。この診断は通常、児童の生命が危険にさらされていると想定されるため、即座の治療につながる。しかし、さらなる遺伝学的解析により驚くべき所見が明らかになった。両児童ともスクリーニング検査では検出されなかった稀なSMN1変異を持っていたのである。これらの変異が疾患を引き起こすかどうかは不明であった。

「両親にとって、このような診断は極めて苦痛である。数日のうちに、潜在的に致命的な疾患の見通しと、即座の不可逆的治療の必要性に直面することになる」とWirthは述べる。「我々のデータは、稀なケースでは一歩引いて変異の機能的意義を明らかにすることが極めて重要であることを示している」

研究者らは、確立されたゼブラフィッシュモデルで児童の特定のSMN1変異を試験した。機能的な相同SMN1遺伝子を持たないゼブラフィッシュ胚は、数日以内に重度の運動障害を発症し、早期に死亡する。しかし、機能的な遺伝子変異が導入されると、動物は健康なままである。

両児童のSMN1変異はいずれも機能的であることが判明した。典型的なSMA症状は動物モデルでは発生しなかった。「我々は初めて、個々の患者特異的遺伝子変異を機能的に試験できること、そして臨床的決定に影響を与えるのに十分な速さで試験できることを示した」と、EMBO Molecular Medicineの研究を主導したオーストラリアのGriffith大学のJean Giacomotto博士は述べる。これまで未知であったSMNタンパク質のさらなる機能解析と疫学的データ解析により、ゼブラフィッシュモデルからの陽性結果に対するさらなる証拠が提供された。

影響を受けた乳児のケースでは、慎重な学際的検討と両親との協議の後、治療医療チームはSMA治療の開始を見送ることを決定した。現在、両児童は2歳を超え、運動能力の面で正常に発達しており、神経筋疾患の兆候は見られない。これは家族に相当な精神的ストレスを与えずに済んだだけでなく、1人の児童あたり200万米ドル以上の治療費を節約した。

両研究は、新生児スクリーニングが生命を救うだけでなく、結果が正しく解釈されれば不要な治療を防ぐこともできることを示している。研究者らによると、ゲノムスクリーニングの使用増加は、意義が不明確な遺伝子変異の数の増加にもつながっている。機能的分類がなければ、過剰診断と不要な治療のリスクがあった。「早期発見は依然として不可欠である」とWirthは強調する。「しかし、精度も同様に重要である。我々の目標は、家族に安心を与えることである。正しい種類の安心を」

研究者らは、ゼブラフィッシュベースの機能試験を、SMAだけでなく他の多くの希少疾患においても遺伝的不確実性を迅速に分類する先駆的ツールと見なしている。