Un modèle de poisson-zèbre permet d'éviter un traitement inutile de l'amyotrophie spinale après un dépistage néonatal faussement positif
Des recherches menées en Allemagne et en Australie montrent que les tests fonctionnels sur poisson-zèbre peuvent identifier les résultats faussement positifs du dépistage néonatal de l'amyotrophie spinale, évitant ainsi un traitement inutile dans de rares cas où les nourrissons portent des variants fonctionnels du gène SMN1.
Un résultat positif au dépistage néonatal de l'amyotrophie spinale (SMA) est actuellement considéré comme une urgence médicale. Sans traitement précoce, un handicap sévère ou un décès dans la petite enfance sont probables. Cependant, des résultats de recherche provenant d'Allemagne et d'Australie montrent maintenant que dans de rares cas, un résultat de dépistage positif peut être une fausse alerte génétique.
Une équipe de recherche collaborative dirigée par le Professeur Dr. Brunhilde Wirth, directrice de l'Institut de génétique humaine de l'Université de Cologne et chercheuse principale au Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC), et le Dr. Jean Giacomotto de l'Institute for Biomedicine and Glycomics de Griffith University, Brisbane, Australie, a découvert que les tests fonctionnels sur un modèle de poisson-zèbre peuvent permettre une prise de décision clinique rapide et fiable dans les cas de résultats génétiques incertains. L'étude « SMN1 variants identified by false positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles, and functional and epidemiological solutions » a été publiée dans l'American Journal of Human Genetics et une autre étude, « Clinical relevance of zebrafish for gene variants testing. Proof-of-principle with SMN1/SMA », dans EMBO Molecular Medicine.
Les scientifiques ont examiné deux nouveau-nés — une fille en Allemagne et un garçon en Australie — chez qui le dépistage de routine n'avait initialement pas détecté le gène SMN1. L'absence du gène SMN1 est le principal déclencheur génétique de l'amyotrophie spinale. Ce diagnostic entraînerait normalement un traitement immédiat, car on supposerait que la vie de l'enfant est en danger. Cependant, une analyse génétique plus approfondie a révélé une découverte surprenante : les deux enfants portaient de rares variants du gène SMN1 qui n'avaient pas été détectés par le test de dépistage. Il reste incertain si ces variants causent la maladie.
« Pour les parents, un tel diagnostic est extrêmement angoissant. En quelques jours, ils sont confrontés à la perspective d'une maladie potentiellement mortelle et à la nécessité d'un traitement immédiat et irréversible », explique le Pr Wirth. « Nos données montrent que dans de rares cas, il est crucial de prendre du recul et de clarifier la signification fonctionnelle d'un variant. »
Les chercheurs ont testé les variants spécifiques du gène SMN1 des enfants dans un modèle établi de poisson-zèbre. Les embryons de poisson-zèbre dépourvus d'un gène SMN1 homologue fonctionnel développent de graves troubles du mouvement en quelques jours et meurent prématurément. Cependant, si un variant génique fonctionnel est introduit, les animaux restent en bonne santé.
Les deux variants du gène SMN1 des enfants se sont révélés fonctionnels. Les symptômes typiques de l'amyotrophie spinale ne sont pas apparus dans le modèle animal. « Pour la première fois, nous avons montré que chaque variant génique spécifique au patient peut être testé fonctionnellement — et suffisamment rapidement pour influencer les décisions cliniques », déclare le Dr. Jean Giacomotto de Griffith University en Australie, qui a dirigé l'étude dans EMBO Molecular Medicine. D'autres analyses fonctionnelles de la protéine SMN précédemment inconnue et des analyses de données épidémiologiques ont fourni des preuves supplémentaires des résultats positifs du modèle de poisson-zèbre.
Dans le cas des nourrissons concernés, après un examen interdisciplinaire minutieux et en consultation avec les parents, les équipes médicales traitantes ont décidé de ne pas initier de traitement contre l'amyotrophie spinale. Aujourd'hui, les deux enfants ont plus de deux ans, se développent normalement sur le plan moteur et ne présentent aucun signe de maladie neuromusculaire. Cela a non seulement épargné aux familles un stress émotionnel considérable, mais a également permis d'économiser plus de 2 millions de dollars en coûts de traitement par enfant.
Les deux études montrent que le dépistage néonatal peut non seulement sauver des vies, mais aussi prévenir des traitements inutiles si les résultats sont interprétés correctement. Selon les chercheurs, l'utilisation croissante du dépistage génomique entraîne également une augmentation du nombre de variants génétiques de signification incertaine. Sans classification fonctionnelle, il existe un risque de surdiagnostic et de traitements inutiles. « La détection précoce reste essentielle », souligne le Pr Wirth. « Mais la précision est tout aussi importante. Notre objectif est de donner aux familles une sécurité — le bon type de sécurité. »
Les chercheurs considèrent les tests fonctionnels basés sur le poisson-zèbre comme un outil pionnier pour classifier rapidement les incertitudes génétiques non seulement dans l'amyotrophie spinale, mais aussi dans de nombreuses autres maladies rares.