Modelo de Peixe-zebra Previne Tratamento Desnecessário de AME Após Triagem Neonatal Falso-Positiva
Pesquisa da Alemanha e Austrália mostra que testes funcionais em peixe-zebra podem identificar resultados falso-positivos na triagem neonatal de AME, prevenindo tratamento desnecessário em casos raros onde bebês carregam variantes funcionais do gene SMN1.
Um resultado positivo na triagem neonatal para atrofia muscular espinhal (AME) é atualmente considerado uma emergência médica. Sem tratamento precoce, deficiência grave ou morte na infância são prováveis. No entanto, resultados de pesquisas da Alemanha e Austrália agora mostram que, em casos raros, um resultado positivo na triagem pode ser um falso alarme genético.
Uma equipe de pesquisa colaborativa liderada pela Professora Dra. Brunhilde Wirth, Diretora do Instituto de Genética Humana da Universidade de Colônia e Investigadora Principal no Centro de Medicina Molecular de Colônia (CMMC), e pelo Dr. Jean Giacomotto do Instituto de Biomedicina e Glicômica da Griffith University, Brisbane, Austrália, descobriu que testes funcionais em modelo de peixe-zebra podem possibilitar tomada de decisão clínica rápida e confiável em casos de achados genéticos incertos. O estudo "SMN1 variants identified by false positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles, and functional and epidemiological solutions" foi publicado no American Journal of Human Genetics e outro estudo, "Clinical relevance of zebrafish for gene variants testing. Proof-of-principle with SMN1/SMA," no EMBO Molecular Medicine.
Os cientistas examinaram dois recém-nascidos—uma menina da Alemanha e um menino da Austrália—nos quais a triagem de rotina inicialmente não conseguiu detectar o gene SMN1. A ausência do gene SMN1 é o principal gatilho genético da AME. Este diagnóstico normalmente resultaria em tratamento imediato, pois seria presumido que a vida da criança está em perigo. No entanto, análise genética adicional revelou um achado surpreendente: ambas as crianças carregavam variantes raras do SMN1 que não haviam sido detectadas pelo teste de triagem. Permanece incerto se essas variantes causam a doença.
"Para os pais, tal diagnóstico é extremamente angustiante. Em questão de dias, eles são confrontados com a perspectiva de uma doença potencialmente fatal e a necessidade de tratamento imediato e irreversível," diz Wirth. "Nossos dados mostram que, em casos raros, é crucial dar um passo atrás e esclarecer o significado funcional de uma variante."
Os pesquisadores testaram as variantes específicas do SMN1 das crianças em um modelo estabelecido de peixe-zebra. Embriões de peixe-zebra sem um gene SMN1 homólogo funcional desenvolvem distúrbios graves de movimento em poucos dias e morrem prematuramente. No entanto, se uma variante gênica funcional é introduzida, os animais permanecem saudáveis.
Ambas as variantes do SMN1 das crianças revelaram-se funcionais. Os sintomas típicos de AME não ocorreram no modelo animal. "Pela primeira vez, mostramos que cada variante gênica individual e específica do paciente pode ser testada funcionalmente—e rápido o suficiente para influenciar decisões clínicas," diz o Dr. Jean Giacomotto da Griffith University na Austrália, que liderou o estudo no EMBO Molecular Medicine. Análises funcionais adicionais da proteína SMN previamente desconhecida e análises de dados epidemiológicos forneceram evidências adicionais para os resultados positivos do modelo de peixe-zebra.
No caso dos bebês afetados, após cuidadosa consideração interdisciplinar e em consulta com os pais, as equipes médicas responsáveis decidiram contra iniciar a terapia para AME. Hoje, ambas as crianças têm mais de dois anos de idade, desenvolvendo-se normalmente em termos de habilidades motoras e não apresentando sinais de doença neuromuscular. Isso não apenas poupou as famílias de considerável estresse emocional, mas também economizou mais de 2 milhões de dólares em custos de terapia por criança.
Ambos os estudos mostram que a triagem neonatal pode não apenas salvar vidas, mas também prevenir tratamentos desnecessários se os resultados forem interpretados corretamente. De acordo com os pesquisadores, o uso crescente de triagem genômica também está levando a um aumento no número de variantes genéticas com significado incerto. Sem classificação funcional, havia risco de sobrediagnóstico e tratamentos desnecessários. "A detecção precoce permanece essencial," enfatiza Wirth. "Mas a precisão é igualmente importante. Nosso objetivo é dar segurança às famílias—o tipo certo de segurança."
Os pesquisadores consideram os testes funcionais baseados em peixe-zebra como uma ferramenta pioneira para classificar rapidamente incertezas genéticas não apenas na AME, mas também em muitas outras doenças raras.