Zebrafisch-Modell verhindert unnötige SMA-Behandlung nach falsch-positivem Neugeborenen-Screening
Forschungsergebnisse aus Deutschland und Australien zeigen, dass funktionelle Tests mit Zebrafischen falsch-positive Ergebnisse beim SMA-Neugeborenen-Screening identifizieren können und so in seltenen Fällen unnötige Behandlungen verhindern, wenn Säuglinge funktionelle SMN1-Genvarianten tragen.
Ein positives Neugeborenen-Screening auf spinale Muskelatrophie (SMA) gilt derzeit als medizinischer Notfall. Ohne frühzeitige Behandlung sind schwere Behinderungen oder der Tod im Säuglingsalter wahrscheinlich. Forschungsergebnisse aus Deutschland und Australien zeigen nun jedoch, dass in seltenen Fällen ein positives Screening-Ergebnis ein genetischer Fehlalarm sein kann.
Ein gemeinsames Forschungsteam unter der Leitung von Professorin Dr. Brunhilde Wirth, Direktorin des Instituts für Humangenetik der Universität zu Köln und Principal Investigator am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (CMMC), und Dr. Jean Giacomotto vom Institute for Biomedicine and Glycomics der Griffith University in Brisbane, Australien, entdeckte, dass funktionelle Tests in einem Zebrafisch-Modell eine schnelle und zuverlässige klinische Entscheidungsfindung bei unklaren genetischen Befunden ermöglichen können. Die Studie „SMN1 variants identified by false positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles, and functional and epidemiological solutions" wurde im American Journal of Human Genetics veröffentlicht, eine weitere Studie, „Clinical relevance of zebrafish for gene variants testing. Proof-of-principle with SMN1/SMA", in EMBO Molecular Medicine.
Die Wissenschaftler untersuchten zwei Neugeborene – ein Mädchen aus Deutschland und einen Jungen aus Australien –, bei denen das Routine-Screening zunächst das SMN1-Gen nicht nachweisen konnte. Ein fehlendes SMN1-Gen ist der hauptsächliche genetische Auslöser von SMA. Diese Diagnose würde normalerweise zu einer sofortigen Behandlung führen, da davon ausgegangen würde, dass das Leben des Kindes in Gefahr ist. Weitere genetische Analysen ergaben jedoch einen überraschenden Befund: Beide Kinder trugen seltene SMN1-Varianten, die vom Screening-Test nicht erfasst worden waren. Es blieb unklar, ob diese Varianten die Krankheit verursachen.
„Für Eltern ist eine solche Diagnose extrem belastend. Innerhalb weniger Tage werden sie mit der Aussicht auf eine potenziell tödliche Krankheit und der Notwendigkeit einer sofortigen, irreversiblen Behandlung konfrontiert", sagt Wirth. „Unsere Daten zeigen, dass es in seltenen Fällen entscheidend ist, einen Schritt zurückzutreten und die funktionelle Bedeutung einer Variante zu klären."
Die Forscher testeten die spezifischen SMN1-Varianten der Kinder in einem etablierten Zebrafisch-Modell. Zebrafisch-Embryonen ohne ein funktionelles homologes SMN1-Gen entwickeln innerhalb weniger Tage schwere Bewegungsstörungen und sterben vorzeitig. Wird jedoch eine funktionelle Genvariante eingeführt, bleiben die Tiere gesund.
Beide SMN1-Varianten der Kinder erwiesen sich als funktionell. Die typischen SMA-Symptome traten im Tiermodell nicht auf. „Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass jede einzelne, patientenspezifische Genvariante funktionell getestet werden kann – und zwar schnell genug, um klinische Entscheidungen zu beeinflussen", sagt Dr. Jean Giacomotto von der Griffith University in Australien, der die Studie in EMBO Molecular Medicine leitete. Weitere funktionelle Analysen des bisher unbekannten SMN-Proteins und epidemiologische Datenanalysen lieferten zusätzliche Belege für die positiven Ergebnisse aus dem Zebrafisch-Modell.
Im Fall der betroffenen Säuglinge entschieden sich die behandelnden medizinischen Teams nach sorgfältiger interdisziplinärer Abwägung und in Absprache mit den Eltern gegen die Einleitung einer SMA-Therapie. Heute sind beide Kinder über zwei Jahre alt, entwickeln sich motorisch normal und zeigen keine Anzeichen einer neuromuskulären Erkrankung. Dies ersparte den Familien nicht nur erhebliche emotionale Belastungen, sondern sparte auch mehr als 2 Millionen USD an Therapiekosten pro Kind.
Beide Studien zeigen, dass Neugeborenen-Screening nicht nur Leben retten, sondern auch unnötige Behandlungen verhindern kann, wenn die Ergebnisse richtig interpretiert werden. Laut den Forschern führt der zunehmende Einsatz genomischer Screenings auch zu einem Anstieg der Zahl genetischer Varianten mit unklarer Bedeutung. Ohne funktionelle Klassifizierung bestand das Risiko von Überdiagnosen und unnötigen Behandlungen. „Früherkennung bleibt essenziell", betont Wirth. „Aber Präzision ist genauso wichtig. Unser Ziel ist es, Familien Sicherheit zu geben – die richtige Art von Sicherheit."
Die Forscher betrachten Zebrafisch-basierte Funktionstests als wegweisendes Instrument zur schnellen Klassifizierung genetischer Unklarheiten nicht nur bei SMA, sondern auch bei vielen anderen seltenen Erkrankungen.