斑马鱼模型可防止SMA新生儿筛查假阳性后的不必要治疗

脊髓性肌萎缩症(SMA)新生儿筛查阳性目前被视为医疗急症。如果不及早治疗,婴儿期可能出现严重残疾或死亡。然而,来自德国和澳大利亚的研究结果现在表明,在罕见情况下,阳性筛查结果可能是遗传学上的假警报。

由科隆大学人类遗传学研究所所长、科隆分子医学中心(CMMC)首席研究员Brunhilde Wirth教授和澳大利亚布里斯班格里菲斯大学生物医学与糖组学研究所的Jean Giacomotto博士领导的合作研究团队发现,在遗传学发现不明确的情况下,斑马鱼模型中的功能测试可以实现快速可靠的临床决策。该研究"SMN1 variants identified by false positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles, and functional and epidemiological solutions"发表在《美国人类遗传学杂志》上,另一项研究"Clinical relevance of zebrafish for gene variants testing. Proof-of-principle with SMN1/SMA"发表在《EMBO分子医学》上。

科学家们检查了两名新生儿——一名来自德国的女孩和一名来自澳大利亚的男孩——常规筛查最初未能检测到他们的SMN1基因。SMN1基因缺失是SMA的主要遗传触发因素。这一诊断通常会导致立即治疗,因为会假定孩子的生命处于危险之中。然而,进一步的遗传分析揭示了一个令人惊讶的发现:两名儿童都携带筛查测试未能检测到的罕见SMN1变异。这些变异是否致病尚不清楚。

"对父母来说,这样的诊断极其令人痛苦。在几天之内,他们就要面对潜在致命疾病的前景以及立即进行不可逆治疗的必要性,"Wirth说。"我们的数据表明,在罕见情况下,退一步并阐明变异的功能意义至关重要。"

研究人员在已建立的斑马鱼模型中测试了这些儿童的特定SMN1变异。没有功能性同源SMN1基因的斑马鱼胚胎会在几天内出现严重的运动障碍并过早死亡。然而,如果引入功能性基因变异,这些动物就会保持健康。

两名儿童的SMN1变异都被证明具有功能性。典型的SMA症状没有在动物模型中出现。"我们首次证明,每一个患者特异性基因变异都可以进行功能测试——而且速度足够快,可以影响临床决策,"领导《EMBO分子医学》研究的澳大利亚格里菲斯大学的Jean Giacomotto博士说。对先前未知的SMN蛋白的进一步功能分析和流行病学数据分析为斑马鱼模型的阳性结果提供了进一步证据。

对于受影响的婴儿,经过仔细的跨学科考虑并与父母协商后,治疗医疗团队决定不启动SMA治疗。如今,两名儿童都已超过两岁,运动技能发育正常,没有神经肌肉疾病的迹象。这不仅使家庭免受相当大的情感压力,还为每名儿童节省了超过200万美元的治疗费用。

两项研究都表明,如果正确解读结果,新生儿筛查不仅可以挽救生命,还可以防止不必要的治疗。研究人员表示,基因组筛查的日益使用也导致意义不明确的遗传变异数量增加。如果没有功能分类,就存在过度诊断和不必要治疗的风险。"早期检测仍然至关重要,"Wirth强调。"但精确性同样重要。我们的目标是给家庭安全感——正确的安全感。"

研究人员认为,基于斑马鱼的功能测试是快速分类遗传不确定性的开创性工具,不仅适用于SMA,也适用于许多其他罕见病。