제브라피쉬 모델, 위양성 신생아 SMA 선별검사 후 불필요한 치료 예방

척수성 근위축증(SMA) 신생아 선별검사 양성 결과는 현재 의학적 응급 상황으로 간주된다. 조기 치료 없이는 영아기에 심각한 장애나 사망이 발생할 가능성이 높다. 그러나 독일과 호주의 연구 결과에 따르면 드문 경우 양성 선별검사 결과가 유전적 오경보일 수 있다.

쾰른대학교 인간유전학연구소 소장이자 쾰른분자의학센터(CMMC) 수석연구원인 Brunhilde Wirth 교수와 호주 브리즈번 Griffith University 생의학 및 당생물학 연구소의 Jean Giacomotto 박사가 이끄는 공동 연구팀은 제브라피쉬 모델의 기능 검사가 불명확한 유전적 소견의 경우 신속하고 신뢰할 수 있는 임상 의사결정을 가능하게 할 수 있음을 발견했다. "SMN1 variants identified by false positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles, and functional and epidemiological solutions" 연구는 American Journal of Human Genetics에 게재되었으며, 또 다른 연구인 "Clinical relevance of zebrafish for gene variants testing. Proof-of-principle with SMN1/SMA"는 EMBO Molecular Medicine에 게재되었다.

과학자들은 독일 여아와 호주 남아 두 명의 신생아를 조사했는데, 이들은 일상적인 선별검사에서 처음에 SMN1 유전자가 검출되지 않았다. SMN1 유전자 결손은 SMA의 주요 유전적 원인이다. 이러한 진단은 일반적으로 아동의 생명이 위험하다고 가정하여 즉각적인 치료로 이어진다. 그러나 추가 유전자 분석 결과 놀라운 발견이 있었다. 두 아동 모두 선별검사에서 검출되지 않은 희귀 SMN1 변이를 보유하고 있었다. 이러한 변이가 질병을 유발하는지는 불명확했다.

"부모에게 이러한 진단은 극도로 고통스럽다. 며칠 내에 잠재적으로 치명적인 질병의 가능성과 즉각적이고 비가역적인 치료의 필요성에 직면하게 된다"고 Wirth는 말한다. "우리의 데이터는 드문 경우 한 걸음 물러서서 변이의 기능적 의미를 명확히 하는 것이 중요함을 보여준다."

연구진은 확립된 제브라피쉬 모델에서 아동의 특정 SMN1 변이를 검사했다. 기능적 상동 SMN1 유전자가 없는 제브라피쉬 배아는 며칠 내에 심각한 운동 장애가 발생하고 조기 사망한다. 그러나 기능적 유전자 변이가 도입되면 동물은 건강하게 유지된다.

두 아동의 SMN1 변이는 모두 기능적인 것으로 밝혀졌다. 동물 모델에서 전형적인 SMA 증상이 나타나지 않았다. "우리는 처음으로 모든 개별 환자 특이적 유전자 변이를 기능적으로 검사할 수 있으며, 임상 결정에 영향을 미칠 수 있을 만큼 충분히 신속하게 검사할 수 있음을 보여주었다"고 EMBO Molecular Medicine 연구를 주도한 호주 Griffith University의 Jean Giacomotto 박사는 말한다. 이전에 알려지지 않은 SMN 단백질에 대한 추가 기능 분석과 역학 데이터 분석은 제브라피쉬 모델의 긍정적 결과에 대한 추가 증거를 제공했다.

영향을 받은 영아의 경우, 신중한 학제간 고려와 부모와의 상담 후 담당 의료진은 SMA 치료를 시작하지 않기로 결정했다. 현재 두 아동 모두 2세 이상이며, 운동 능력 측면에서 정상적으로 발달하고 있으며 신경근육 질환의 징후를 보이지 않는다. 이는 가족에게 상당한 정서적 스트레스를 덜어주었을 뿐만 아니라 아동 1인당 200만 달러 이상의 치료 비용을 절감했다.

두 연구 모두 신생아 선별검사가 생명을 구할 수 있을 뿐만 아니라 결과를 올바르게 해석하면 불필요한 치료를 예방할 수 있음을 보여준다. 연구진에 따르면 유전체 선별검사의 사용 증가는 의미가 불명확한 유전자 변이의 수 증가로도 이어지고 있다. 기능적 분류 없이는 과잉 진단과 불필요한 치료의 위험이 있었다. "조기 발견은 여전히 필수적이다"라고 Wirth는 강조한다. "그러나 정밀성도 마찬가지로 중요하다. 우리의 목표는 가족에게 안전을 제공하는 것이다. 올바른 종류의 안전을 말이다."

연구진은 제브라피쉬 기반 기능 검사를 SMA뿐만 아니라 다른 많은 희귀 질환에서도 유전적 불확실성을 신속하게 분류하는 선구적 도구로 간주한다.