Modelo de pez cebra previene tratamiento innecesario de AME tras cribado neonatal falso positivo
Investigaciones de Alemania y Australia demuestran que las pruebas funcionales con pez cebra pueden identificar resultados falsos positivos en el cribado neonatal de AME, evitando tratamientos innecesarios en casos raros donde los lactantes portan variantes funcionales del gen SMN1.
Un resultado positivo en el cribado neonatal de atrofia muscular espinal (AME) se considera actualmente una emergencia médica. Sin tratamiento temprano, es probable que se produzca una discapacidad grave o la muerte en la infancia. Sin embargo, hallazgos de investigación de Alemania y Australia ahora demuestran que, en casos raros, un resultado positivo de cribado puede ser una falsa alarma genética.
Un equipo de investigación colaborativo liderado por la profesora Dra. Brunhilde Wirth, directora del Instituto de Genética Humana de la Universidad de Colonia e investigadora principal en el Centro de Medicina Molecular de Colonia (CMMC), y el Dr. Jean Giacomotto del Instituto de Biomedicina y Glicómica de la Universidad Griffith, Brisbane, Australia, descubrió que las pruebas funcionales en un modelo de pez cebra pueden permitir una toma de decisiones clínicas rápida y fiable en casos de hallazgos genéticos poco claros. El estudio "SMN1 variants identified by false positive SMA newborn screening tests: Therapeutic hurdles, and functional and epidemiological solutions" fue publicado en el American Journal of Human Genetics y otro estudio, "Clinical relevance of zebrafish for gene variants testing. Proof-of-principle with SMN1/SMA", en EMBO Molecular Medicine.
Los científicos examinaron a dos recién nacidos —una niña de Alemania y un niño de Australia— en quienes el cribado de rutina inicialmente no logró detectar el gen SMN1. La ausencia del gen SMN1 es el principal desencadenante genético de la AME. Este diagnóstico normalmente resultaría en tratamiento inmediato, ya que se asumiría que la vida del niño está en peligro. Sin embargo, un análisis genético adicional reveló un hallazgo sorprendente: ambos niños portaban variantes raras de SMN1 que no habían sido detectadas por la prueba de cribado. No está claro si estas variantes causan la enfermedad.
"Para los padres, tal diagnóstico es extremadamente angustiante. En cuestión de días, se enfrentan a la perspectiva de una enfermedad potencialmente mortal y la necesidad de un tratamiento inmediato e irreversible", dice Wirth. "Nuestros datos muestran que en casos raros es crucial dar un paso atrás y aclarar el significado funcional de una variante".
Los investigadores probaron las variantes específicas de SMN1 de los niños en un modelo establecido de pez cebra. Los embriones de pez cebra sin un gen SMN1 homólogo funcional desarrollan trastornos graves del movimiento en pocos días y mueren prematuramente. Sin embargo, si se introduce una variante génica funcional, los animales permanecen sanos.
Ambas variantes de SMN1 de los niños resultaron ser funcionales. Los síntomas típicos de AME no ocurrieron en el modelo animal. "Por primera vez, demostramos que cada variante génica individual y específica del paciente puede ser probada funcionalmente, y lo suficientemente rápido como para influir en las decisiones clínicas", dice el Dr. Jean Giacomotto de la Universidad Griffith en Australia, quien lideró el estudio en EMBO Molecular Medicine. Análisis funcionales adicionales de la proteína SMN previamente desconocida y análisis de datos epidemiológicos proporcionaron evidencia adicional para los resultados positivos del modelo de pez cebra.
En el caso de los lactantes afectados, después de una cuidadosa consideración interdisciplinaria y en consulta con los padres, los equipos médicos tratantes decidieron no iniciar la terapia para AME. Hoy, ambos niños tienen más de dos años, se desarrollan normalmente en términos de habilidades motoras y no muestran signos de enfermedad neuromuscular. Esto no solo ahorró a las familias un estrés emocional considerable, sino que también ahorró más de 2 millones de dólares en costos de terapia por niño.
Ambos estudios demuestran que el cribado neonatal no solo puede salvar vidas, sino también prevenir tratamientos innecesarios si los resultados se interpretan correctamente. Según los investigadores, el uso creciente del cribado genómico también está llevando a un aumento en el número de variantes genéticas con significado incierto. Sin clasificación funcional, existía el riesgo de sobrediagnóstico y tratamientos innecesarios. "La detección temprana sigue siendo esencial", enfatiza Wirth. "Pero la precisión es igual de importante. Nuestro objetivo es dar seguridad a las familias: el tipo correcto de seguridad".
Los investigadores consideran las pruebas funcionales basadas en pez cebra como una herramienta pionera para clasificar rápidamente incertidumbres genéticas no solo en AME, sino también en muchas otras enfermedades raras.