創薬は新たな標的へ：RNA、細胞表面タンパク質、配列ベースAIによる探索
創薬は、従来のタンパク質標的中心の枠組みを超え、RNAを標的とする低分子、細胞表面タンパク質（surfaceome）、そして配列ベースAIプラットフォームへと拡大している。これらの技術は、送達や選択性といった課題に取り組みつつ、候補探索の高速化と成功確率の向上を狙う。
科学界は、タンパク質標的を同定し予測する能力において大きな進歩を遂げ、バルクな細胞解析アプローチから、いまや細胞内小器官に迫る解像度をもつ技術へと発展してきた。こうした成果にもかかわらず、創薬における根本的な問いは依然として答えが難しい。すなわち、理想的なタンパク質標的は同定されているのか、そして開発パイプラインを加速し候補の脱落（attrition）を減らすための介入が容易に可能な標的なのか、という点である。
現在、市販薬の60%〜70%は細胞表面タンパク質を標的にしていると推定されている。これにはモノクローナル抗体、抗体薬物複合体、CAR T-cell therapiesが含まれる。にもかかわらず、これらの治療法に関する基盤となる創薬研究は、細胞表面タンパク質に特化して焦点を当てるよう設計されたツールなしに実施されてきた。
従来型のタンパク質標的はますます飽和しつつあり、代替アプローチへの関心を押し上げている。RNA-based therapeuticsは近年、多くの注目を集めてきた。アンチセンスオリゴヌクレオチド（antisense oligonucleotide）治療は2016年に脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）で承認され、最初のRNA interference治療薬は2018年に承認を得た。さらに、2024年のノーベル生理学・医学賞は、microRNAの発見と転写後の遺伝子制御における役割に対して授与された。
しかし、RNA-based therapeuticsは、RNAが大きく親水性で分解を受けやすい性質を持つため、送達上の課題によってしばしば阻まれてきた。RNAを標的とする低分子（RNA-targeted small molecules）であれば、同様の転写レベルでの介入を提供しつつ、経口投与可能性とスケール可能な製造という追加の利点をもたらし得る、と主張されている。
従来の低分子創薬は、明確に定義された結合ポケットの同定を前提としているが、これはタンパク質と比べて動的で相対的に熱力学的に不安定なRNAの性質とは相性がよくない。それでも、RNA構造生物学の理解とハイスループットスクリーニング技術の進歩により、RNA–低分子の結合相互作用を同定できるようになった。主要な課題は、RNAバインダーの同定から、RNA選択性の向上へと進化している。
RNA調節性低分子に注力するバイオテックとの提携が相次いだことは、大手製薬がこの領域への関心を高めていることを示している。2025年だけでも、Merck KGaAはSkyhawk Therapeuticsとの協業を最大$2bn規模の取引として発表した。Daiichi Sankyoは神経変性疾患における創薬プラットフォーム利用のためWayfinder Biosciencesと提携し、Astellas PharmaはRNAスプライシングを標的とする創薬プラットフォームを活用するためxFORESTとの協業計画を明らかにした。
この分野の進展は、2020年にFDA承認を初めて得た経口SMA薬の画期的成功によって、一部促進されてきた。SMAはSMNタンパク質の欠乏を特徴とする。この薬剤はSMN2 pre-mRNAのエクソン7上の2つの部位、すなわちESE2および5'ssに結合し、成熟転写産物への取り込みを促進することで、機能的なSMNタンパク質量を増加させる。
臨床段階のRemix Therapeuticsは、免疫学および腫瘍学における3つの特定標的に関する独占権を得るためJohnson & Johnsonと協業し、$45mの一時金（upfront）に加え、その他の支払いは累計で$1bnを超える可能性がある。2024年1月、RemixはRNAプロセシングを調節する低分子治療薬の発見・開発に関して別企業とも提携を結んだ。この取引には$30mの一時金と、マイルストン支払いおよびロイヤルティとして最大$1.12bnが含まれていた。
細胞表面タンパク質の領域では、これらのタンパク質が細胞と環境との間の主要なコミュニケーション／制御インターフェースとして機能し、治療介入のための実行可能な生物学的ゲートウェイとなる。総体として「surfaceome」と捉えられる細胞表面タンパク質は、さまざまな理由から研究が非常に難しいことで知られる。多くのタンパク質は細胞膜上で静的ではない。細胞状態、環境刺激、疾患に応答して一過性に存在し、能動的に変化する。
形質膜タンパク質は全タンパク質存在量のおよそ2%を占めるに過ぎないが、細胞膜タンパク質を標的とするFDA承認薬の多さが示すように、重要性と介入可能性は非常に高い。これらのタンパク質は疎水性で不均一であり、しばしば低存在量であるため、単離が困難である。機能的な細胞表面は10 nm〜50 nmに過ぎないため、解析ツールには、細胞内タンパク質の混入によるノイズを排しつつ表面タンパク質を正確に捉えるための、卓越した空間精度と感度が求められる。
標的同定（target identification）では、生物学的妥当性と物理的アクセス可能性の双方によって成功が定義される。surfaceome解析は、治療薬が標的に直接結合できる細胞膜上に位置する疾患関連タンパク質に焦点を当て、有効性の可能性を最大化する。バイオマーカー探索においても、surfaceome関連タンパク質は理想的なバイオマーカーである。生物学的に関連性が高く、臨床的にアクセスしやすく、疾患の指標にとどまらない情報を提供することが多いからである。
Ainnocenceは、人工知能（AI）駆動の創薬における重要なマイルストンを発表した。3D構造モデリングに依存せず、単一GPU上で数時間のうちに全ゲノムにわたり数十億の低分子および抗体候補をスクリーニングできる、配列ファースト（sequence-first）のAIプラットフォームである。このアプローチは、治療候補の発見方法における根本的な転換を示し、構造依存のシミュレーションや計算コストの高いシステムに数十年頼ってきた手法を、生命配列と実験データからの直接学習へと置き換える。
従来のAI創薬パイプラインは、タンパク質構造の入手可能性と3D構造予測の限界、計算負荷の高い分子動力学、そして限られたスループットに制約されている。対照的に、このプラットフォームは配列レベルで完全に動作し、構造が解かれていない状態でも全プロテオームのバーチャルスクリーニングを可能にする。候補の評価は月単位ではなく数時間で数十億規模に達し、ウェットラボのコストと時間を80%削減し、実験ヒット率は10〜60%と、業界平均を大きく上回る。
このプラットフォームは、抗体、低分子、細胞治療、siRNA、合成生物学の応用を含む60以上の治療プログラムに適用されてきた。ある画期的研究では、AinnocenceがSARS-CoV-2変異株に対する変異耐性抗体を計算設計し、Omicronが出現する前にDeltaおよびOmicronに対する中和抗体を予測することに成功した。これは、配列データから進化パターンを直接学習するモデル能力を示している。
社内ベンチマークでは、タンパク質ファウンデーションモデルが、構造ベースモデルに匹敵するSpearman相関の性能を示しつつ、計算資源は桁違いに少なく、単一GPU上で効率的に動作することが示されている。このブレークスルーは、American Chemical Societyの旗艦ニュース媒体であるChemical & Engineering Newsでも取り上げられた。