DNAメチル化バイオマーカーが大腸がん生存予測を改善

DNAメチル化に由来するバイオマーカーであるProtein EpiScoresは、従来の臨床的リスク因子のみの場合と比べて、大腸がん（CRC）患者における無病生存（disease-free survival）および全生存（overall survival）の予測精度を高める可能性があることが、前向き研究の結果から示唆された。これらの所見は、フロリダ州タンパのMoffitt Cancer Centerの研究者らによりClinical Epigeneticsに掲載された。

本研究には、前向きColoCare Studyに登録された新規診断のCRC患者136人が含まれた。研究者らは、治療前の全血検体から各患者について107種類のProtein EpiScoresを記録した。無病生存と全生存は、追跡期間中央値7.3年、最長13.8年にわたり評価された。追跡期間中、患者の26%が再発を経験し、35%が死亡した。

研究者らは、無病生存および全生存について、Protein EpiScoresと従来の臨床的リスク因子の予測能を比較した。標準的因子には、腫瘍病期、がん診断時年齢、性別、body mass index、人種、腫瘍部位が含まれた。

交絡因子を調整した後、HCII、VEGFA、CCL17、LGALS3BPの各Protein EpiScoreは、それぞれ独立して無病生存の不良と関連し、ハザード比は1.62～1.71の範囲であった。これらのスコアを臨床モデルに追加すると、一致度指数（C-index）は0.64から0.70へ改善した。

LGALS3BP Protein EpiScoreは全生存とも独立して関連し、ハザード比は1.80であった。このスコアをモデルに追加することで、C-indexは0.70から0.75へ上昇した。

HCII、LGALS3BP、MMP12、VEGFAのProtein EpiScoresは、無病生存と全生存の両方に関連し、ハザード比はいずれも1.50を上回った。

再発に関する6ポイントの改善（C-index 0.64から0.70）は、患者の34%がより正確なリスクカテゴリーへ再分類されたことにつながった。がん診療においては、高リスク患者の治療不足や低リスク患者の過剰治療を防げるのであれば、わずかな改善であっても重要である。

Protein EpiScoresは、DNAメチル化プロファイルが、循環タンパク（例：C-reactive protein）や生理学的特徴（例：喫煙状況）を直接測定するだけでは捉えきれない範囲で、これらに基づく疾患予測を改善し得るという先行研究に基づいて開発された。研究者らは「Protein EpiScoresは、直接測定を補完するバイオマーカーのクラスを構成し得る」と記している。

これまで、DNAメチル化プロファイルから導出されるエピジェネティック・クロックがCRCリスクのマーカーとして評価されてきた。しかし、これらのクロックでは、がん進行を駆動する特定の生物学的要因を特定できない。Protein EpiScoresは、心血管疾患やがんなどさまざまな病態を駆動する生物学的プロセスの解明に役立ってきたが、がん生存という文脈で特異的に評価したのは本研究が初めてである。

今回の所見は、免疫抑制や凝固に関わるものなど、CRC患者の転帰不良を駆動している可能性のある重要な生物学的経路を示している。Moffitt Cancer Centerの上級著者は「我々の所見の直接的な価値は、免疫抑制や凝固といった生物学的経路が不良転帰のドライバーであることを強調した点にある」と述べた。この情報は、基礎研究者や機序解明研究が潜在的な治療標的を同定するうえでの指針となり得る。

Protein EpiScoresは臨床使用に向けてさらなる検証が必要であるものの、研究者らは、他の疫学的環境で所見が検証されれば、これらのProtein EpiScoresが既存のリスク評価ツールを将来的に補完し得ると述べた。ただし、臨床実装は現実的には数年先になる見込みである。上級著者は「現時点の所見は、臨床使用前により大規模なコホートでの検証を要する研究ツールとして捉えている」と述べた。

また、現在のコホートの93%が白人であったことから、今後の研究では、より多様な患者集団を組み入れる必要がある可能性がある。