リキッドバイオプシーが大腸がん診療の精密医療を前進させる

リキッドバイオプシーは、循環腫瘍DNA（ctDNA）の供給源として、腫瘍の分子的不均一性を特徴づけるために用いられてきた。これにより、精密医療に基づく治療のための実行可能な標的（actionable targets）の同定が促進され、転移性大腸がん患者における薬剤耐性の新たなゲノムドライバーの検出にもつながっている。さらに、リキッドバイオプシーに基づくctDNA解析は、局所大腸がんまたは直腸がん患者に対する局所領域治療後の微小残存病変（MRD）の検出ツールとして検証されており、予後層別化の改善をもたらすとともに、補助全身療法の個別最適化を支える。

1つの遺伝子または少数遺伝子パネルにおける既知変異を対象としたPCR解析から、次世代シーケンシングにより数百の遺伝子および病的バリアントを評価する手法へと方法論が進化したことで、包括的ゲノムプロファイリング（CGP）が可能となり、個々の患者レベルでがんの分子学的複雑性に関する理解が深まった。リキッドバイオプシーに基づくCGPは、容易に反復可能で低侵襲なアプローチであり、反応性および耐性のバイオマーカーに基づく個別化・適応的治療を導くために、大腸がんの分子的不均一性を動的に描出できる。

転移性大腸がんでは、血漿ctDNAシーケンシングは当初、解析可能な腫瘍組織が得られない患者において抗EGFR抗体療法を導くため、単一遺伝子（KRAS、NRAS、BRAF）の「ホットスポット」点変異を検査する目的で用いられていた。その後、次世代シーケンシングにより、リキッドバイオプシーに基づくctDNA検査の臨床的活用可能性が拡張され、より包括的なゲノムプロファイリングが可能となった。これにより、潜在的に実行可能な遺伝子変化をより広範に検出できるだけでなく、がん細胞の治療抵抗性の分子メカニズムの同定も可能となった。

リキッドバイオプシーは、疾患のリアルタイムかつ縦断的モニタリングを可能にし、病勢経過全体を通じて患者特異的な腫瘍の分子変化を捉えることで、精密腫瘍学を促進し得る。これにより、個別化された治療意思決定に資する情報が得られる。リキッドバイオプシーは、転移性大腸がん患者における循環腫瘍DNAの非侵襲的解析を可能にし、早期大腸がん患者において根治的な局所領域治療後の微小残存病変の検出を促進する。

早期大腸がん患者では、初回の局所領域治療後のMRDは再発を強く予測する。したがって、検出可能なctDNAの有無に基づき、補助療法をそれぞれ増強（escalation）または減弱（de-escalation）する戦略が、複数の臨床試験で継続的に評価されている。また、一部の患者における非手術的マネジメントの可能性も評価されている。

大腸がんにおけるリキッドバイオプシー解析の実装には、いくつかの課題がある。具体的には、ctDNA放出量が低い転移病変部位を伴う状況での感度の限界、局所領域病変に対する根治意図治療後のMRD検出に関する最適戦略の定義の必要性、そして妥当なコストでのアクセス拡大の要件である。