進行性核上性麻痺に分子サブタイプ、tau分布で判明

トロント大学の研究者らは、致死的な神経変性疾患である進行性核上性麻痺（PSP）に分子レベルで異なるサブタイプが存在することを示す初めての証拠を提示し、患者に合わせた治療へ道を開いた。研究成果はこのほど、学術誌『Nature Communications』に掲載された。

本研究は、PSPにおいて特定のtauタンパク質が脳内の異なる領域でどのように分布し、どの程度活性化しているかに、これまで認識されていなかった不均一性があることを明らかにした。これらの結果は、PSPをサブ分類できる可能性を示し、この深刻な疾患の分子的基盤に合わせた精密医療（precision medicine）アプローチに向けた基盤を築く。

進行性核上性麻痺は、tauタンパク質の誤折り畳み（misfolding）により生じ、凝集して塊を形成し、神経細胞死を引き起こす、まれだが急速に進行する脳疾患である。誤折り畳みtauは健常なtauタンパク質にも誤折り畳みを起こさせ得る。これはシーディング（seeding）と呼ばれ、主としてこの仕組みによって疾患が進行する。同様の過程はアルツハイマー病でも起こる。

アルツハイマー病と同様に、PSPは不均一な疾患であり、患者は多様な臨床像を示し、脳の障害パターンも異なる。しかし、この臨床的不均一性の根本原因は不明のままだった。

研究者らは、PSP患者の脳の複数領域から得た組織を用いて解析した結果、患者ごとに脳領域別の高分子量（HMW）tau量が異なり得ることを見いだした。一方で、HMW tauは損傷が大きい脳領域で一貫してより豊富であり、損傷の少ない領域では一貫して少なかった。

続いて研究チームは、異なる種類のtauタンパク質が健常タンパク質を誤折り畳み型へどれほど速く変換できるかを測定する特殊なアッセイを用いた。その結果、HMW tauは他の形態のtauよりも高いシーディング能を示した。HMW tauが多い患者は、より攻撃的な病型を示す「高シーダー（high seeders）」とみなされる。

研究者らは、HMW tau量とシーディング量との間に非常に強い相関を確認した。凝集が極めて速く、より多くの健常タンパク質を誤折り畳みタンパク質へ変換できるtauを有する患者では、疾患進行が速いため病期（disease duration）が短い。

HMW tauがより高いシーディング能を持つ理由を探るため、研究チームはHMW tauの影響を受ける分子経路を解析した。その結果、高シーディング患者と低シーディング患者の脳細胞では分子経路に差が認められたが、両群の顕著な差の一つは免疫系経路だった。高シーディング患者では、低シーダーと比べて免疫系の著しい調節異常（dysregulation）と炎症の増加がみられた。ただし、HMW tauが炎症を引き起こすのか、炎症がより高いシーディング能を駆動するのかについては、現時点では不明だという。

この関連をさらに理解するため、Rainwater Foundationの支援を受けた多施設研究が最近開始され、PSP患者の異なるサブグループにおける血中炎症マーカーの差異を調べている。この結果は、一部の患者がtauタンパク質と炎症の双方を標的とする併用療法から利益を得られる可能性を示唆する。

患者間で異なるシーディング能に関する新知見は、新規治療の臨床試験（clinical trial）の設計にも役立つ可能性がある。このまれな運動障害は、歩行や運動協調を司る脳の部位に影響を及ぼす。