연구, 진행성 핵상마비의 뚜렷한 분자 아형 확인

University of Toronto 연구진이 치명적인 신경퇴행성 질환인 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy, PSP)에 분자적으로 구별되는 아형이 존재한다는 첫 근거를 제시했다. 이번 발견은 환자별 맞춤 치료로 이어질 수 있음을 시사한다. 연구 결과는 최근 Nature Communications에 게재됐다.

이번 연구는 PSP에서 특정 형태의 tau 단백질이 뇌의 서로 다른 영역에 분포하고 활성화되는 방식에, 이전에는 인지되지 않았던 이질성이 존재함을 보여준다. 이러한 결과는 PSP를 하위 분류할 수 있음을 시사하며, 이 파괴적인 질환의 분자적 기반에 맞춘 정밀의학(precision medicine) 접근의 토대를 마련한다.

진행성 핵상마비는 tau 단백질이 잘못 접혀(misfolding) 덩어리로 응집하면서 뇌세포 사멸을 유발해 발생하는 드물지만 빠르게 진행하는 뇌 질환이다. 잘못 접힌 tau는 정상 tau 단백질까지 잘못 접히게 만들 수 있는데, 이를 시딩(seeding)이라 하며 이것이 질환 진행의 주된 방식이다. 유사한 과정이 Alzheimer's disease에서도 일어난다.

Alzheimer's disease와 마찬가지로 PSP는 환자마다 다양한 임상 양상과 서로 다른 뇌 침범 양상을 보이는 이질적인 질환이다. 그러나 이러한 임상적 이질성의 근본 원인은 지금까지 알려지지 않았다.

연구진은 PSP 환자의 뇌 여러 영역에서 얻은 조직을 이용해, 환자들이 서로 다른 뇌 영역에서 고분자량(high molecular weight, HMW) tau의 양이 달라질 수 있음을 확인했다. 다만 HMW tau는 손상이 더 큰 뇌 영역에서 일관되게 더 풍부했고, 손상이 더 적은 영역에서는 덜 풍부했다.

이어 연구팀은 서로 다른 형태의 tau 단백질이 정상 단백질을 얼마나 빠르게 잘못 접힌 형태로 전환시키는지 측정할 수 있는 특수 분석법(assay)을 사용했다. 그 결과 HMW tau가 다른 형태의 tau보다 시딩 능력(seeding capacity)이 더 큰 것으로 관찰됐다. HMW tau가 더 많은 환자는 보다 공격적인 형태의 질환을 보이는 “고시더(high seeders)”로 간주된다.

연구진은 HMW tau의 양과 시딩의 양 사이에 매우 강한 상관관계가 있음을 확인했다. 매우 빠르게 응집하고 더 많은 정상 단백질을 잘못 접힌 단백질로 전환할 수 있는 tau를 가진 환자는 질병 진행이 더 빨라 질병 지속 기간이 더 짧았다.

HMW tau가 더 높은 시딩 능력을 갖는 이유를 파악하기 위해 연구팀은 HMW tau의 영향을 받는 분자 경로를 분석했다. 그 결과 고시딩 및 저시딩 환자의 뇌세포에서 영향을 받는 분자 경로에 차이가 있었으며, 두 군 사이의 중요한 차이 중 하나는 면역계 경로였다. 고시딩 환자는 저시더(low seeders)에 비해 면역계의 현저한 조절 이상(dysregulation)과 더 많은 염증을 보였다. 다만 연구진은 HMW tau가 염증을 유발하는지, 혹은 염증이 더 큰 시딩 능력을 촉진하는지는 아직 알지 못한다고 밝혔다.

Rainwater Foundation의 지원을 받는 다기관 연구가 최근 시작돼, 이러한 연관성을 더 잘 이해하기 위해 PSP 환자 하위군 간 혈액 내 염증 표지자(inflammation markers)의 차이를 살펴보고 있다. 이 결과는 일부 환자에서 tau 단백질과 염증을 모두 표적으로 하는 병합 치료(combination therapy)가 도움이 될 수 있음을 시사한다.

환자별 시딩 능력의 차이에 대한 이번 새로운 지식은 새로운 치료법의 임상시험(clinical trial) 설계에도 도움이 될 수 있다. 이 희귀 운동장애는 보행과 운동 조정 능력을 조절하는 뇌 부위를 침범한다.