Estudo identifica subtipos moleculares distintos de paralisia supranuclear progressiva

Pesquisadores da University of Toronto forneceram a primeira evidência de que a paralisia supranuclear progressiva (PSP) apresenta subtipos moleculares distintos, um achado que aponta para tratamentos personalizados para pessoas com essa doença neurodegenerativa fatal. Os resultados foram publicados recentemente na revista Nature Communications.

O estudo revela uma heterogeneidade antes não reconhecida na forma como certos tipos de proteína tau se distribuem e atuam em diferentes regiões do cérebro na PSP. Esses achados sugerem que a PSP pode ser subclassificada, preparando o terreno para abordagens de medicina de precisão adaptadas aos fundamentos moleculares dessa doença devastadora.

A paralisia supranuclear progressiva é uma doença cerebral rara, porém de progressão rápida, causada pelo dobramento incorreto da proteína tau, que se agrega em aglomerados e leva à morte de células cerebrais. A tau mal dobrada pode induzir proteínas tau saudáveis a se dobrarem incorretamente — um processo chamado seeding — que é, em grande parte, como a doença progride. Um processo semelhante ocorre na doença de Alzheimer.

Assim como a doença de Alzheimer, a PSP é um distúrbio heterogêneo, com pacientes apresentando manifestações clínicas diversas e diferentes padrões de acometimento cerebral; no entanto, a causa subjacente dessa heterogeneidade clínica permaneceu desconhecida.

Usando tecido de diferentes regiões do cérebro de pessoas com PSP, os pesquisadores descobriram que os pacientes podem ter quantidades variáveis de tau de alto peso molecular (HMW) em diferentes regiões cerebrais; porém, a tau HMW foi consistentemente mais abundante nas regiões com maior dano e menos abundante nas regiões com menor dano.

Em seguida, a equipe utilizou um ensaio especializado capaz de medir quão rapidamente diferentes tipos de proteína tau conseguem converter proteínas saudáveis em proteínas mal dobradas. Eles observaram que a tau HMW apresentava maior capacidade de seeding do que outras formas de tau. Pacientes com mais tau HMW são considerados “high seeders” e têm uma forma mais agressiva da doença.

Os pesquisadores observaram uma correlação muito forte entre a quantidade de tau HMW e a quantidade de seeding. Pacientes que têm tau que se agrega muito rapidamente e consegue converter mais proteína saudável em proteína mal dobrada apresentam menor duração da doença, pois a doença progride mais rapidamente.

Para entender como a tau HMW tem maior capacidade de seeding, a equipe estudou as vias moleculares afetadas pela tau HMW. Eles encontraram diferenças nas vias moleculares nas células cerebrais de pacientes com alta e baixa capacidade de seeding, mas uma das diferenças significativas entre esses grupos estava nas vias do sistema imunológico: pacientes com alta capacidade de seeding apresentaram desregulação significativa do sistema imunológico e mais inflamação em comparação com os de baixa capacidade de seeding — embora os pesquisadores ainda não saibam se a tau HMW causa inflamação ou se a inflamação impulsiona uma maior capacidade de seeding.

Um estudo multicêntrico, apoiado pela Rainwater Foundation, foi recentemente iniciado para buscar diferenças em marcadores de inflamação no sangue de diferentes subgrupos de pessoas vivendo com PSP, a fim de entender melhor essa associação. Esse resultado sugere que alguns pacientes poderiam se beneficiar de uma terapia combinada que trate a proteína tau e a inflamação.

Esse novo conhecimento sobre a capacidade de seeding em diferentes pacientes pode ajudar no desenho de ensaios clínicos (clinical trials) para novas terapias. O raro distúrbio do movimento afeta partes do cérebro que controlam a capacidade do corpo de caminhar e coordenar movimentos.