研究发现进行性核上性麻痹存在不同分子亚型

多伦多大学的研究人员首次提供证据表明，进行性核上性麻痹（PSP）具有不同的分子亚型。这一发现提示可为这种致命的神经退行性疾病患者制定更具针对性的治疗方案。相关结果近日发表于《Nature Communications》。

该研究揭示了在PSP中，某些类型的tau蛋白在不同脑区的分布与活性存在此前未被认识到的异质性。这些发现表明PSP可进一步分型，为依据这种毁灭性疾病的分子基础量身定制的精准医疗策略奠定基础。

进行性核上性麻痹是一种罕见但进展迅速的脑部疾病，由tau蛋白错误折叠引起；错误折叠的tau会聚集成团块，导致脑细胞死亡。错误折叠的tau还可诱导健康tau蛋白发生错误折叠——这一过程称为“播种”（seeding），也是疾病进展的主要方式。阿尔茨海默病中也存在类似过程。

与阿尔茨海默病类似，PSP也是一种异质性疾病，患者可表现出多样的临床特征和不同的脑受累模式；然而，这种临床异质性的根本原因此前仍不清楚。

研究人员使用来自PSP患者不同脑区的组织发现，患者在不同脑区的高分子量（HMW）tau含量存在差异；但在损伤更重的脑区，HMW tau始终更为丰富，而在损伤较轻的脑区则相对较少。

随后，团队使用一种可测量不同类型tau蛋白将健康蛋白转化为错误折叠蛋白速度的专门检测方法。他们观察到，HMW tau的播种能力高于其他形式的tau。HMW tau更多的患者被视为“高播种者”，其疾病形式更具侵袭性。

研究人员发现，HMW tau的含量与播种量之间存在非常强的相关性。那些tau聚集速度很快、并能将更多健康蛋白转化为错误折叠蛋白的患者，其疾病持续时间更短，因为疾病进展更快。

为了解HMW tau为何具有更高的播种能力，团队进一步研究了HMW tau影响的分子通路。他们在高播种与低播种患者的脑细胞中发现分子通路存在差异，其中一个显著差异位于免疫系统通路：与低播种者相比，高播种患者存在明显的免疫系统失调和更高的炎症水平——不过研究人员尚不清楚究竟是HMW tau引发炎症，还是炎症推动了更强的播种能力。

近期，一项由Rainwater Foundation支持的多中心研究已启动，旨在比较不同PSP亚组患者血液中的炎症标志物差异，以进一步了解这种关联。这一结果提示，部分患者可能从同时针对tau蛋白与炎症的联合治疗中获益。

关于不同患者播种能力的这项新认识，或可帮助设计针对新疗法的临床试验。这种罕见的运动障碍会影响大脑中控制行走能力与运动协调的区域。