Un estudio identifica subtipos moleculares distintos de la parálisis supranuclear progresiva

Investigadores de la University of Toronto han aportado la primera evidencia de que la parálisis supranuclear progresiva (PSP) tiene subtipos moleculares distintos, un hallazgo que apunta a tratamientos personalizados para las personas con esta enfermedad neurodegenerativa mortal. Los resultados se publicaron recientemente en la revista Nature Communications.

El estudio revela una heterogeneidad previamente no reconocida en la forma en que ciertos tipos de proteína tau se distribuyen y están activos en distintas regiones cerebrales en la PSP. Estos hallazgos sugieren que la PSP puede subclasificarse, sentando las bases para enfoques de medicina de precisión adaptados a los fundamentos moleculares de esta devastadora enfermedad.

La parálisis supranuclear progresiva es una enfermedad cerebral rara pero de progresión rápida causada por el mal plegamiento de la proteína tau, que se agrega formando cúmulos y provoca la muerte de las células cerebrales. La tau mal plegada puede hacer que proteínas tau sanas se plieguen de manera incorrecta —un proceso denominado siembra (seeding)—, que es principalmente cómo progresa la enfermedad. Un proceso similar ocurre en la enfermedad de Alzheimer.

Al igual que la enfermedad de Alzheimer, la PSP es un trastorno heterogéneo: los pacientes muestran presentaciones clínicas diversas y diferentes patrones de afectación cerebral; sin embargo, la causa subyacente de esta heterogeneidad clínica había permanecido desconocida.

Utilizando tejido de distintas regiones del cerebro de personas con PSP, los investigadores hallaron que los pacientes podían tener cantidades variables de tau de alto peso molecular (HMW) en diferentes regiones cerebrales; no obstante, la tau HMW era sistemáticamente más abundante en las regiones con mayor daño y menos abundante en las regiones con menor daño.

A continuación, el equipo utilizó un ensayo especializado capaz de medir con qué rapidez diferentes tipos de proteína tau pueden convertir proteínas sanas en proteínas mal plegadas. Observaron que la tau HMW tenía mayor capacidad de siembra que otras formas de tau. Los pacientes con más tau HMW se consideran "high seeders" y presentan una forma más agresiva de la enfermedad.

Los investigadores observaron una correlación muy fuerte entre la cantidad de tau HMW y la cantidad de siembra. Los pacientes que tienen tau que se agrega muy rápido y puede convertir más proteína sana en proteína mal plegada presentan una duración más corta de la enfermedad, ya que la enfermedad progresa con mayor rapidez.

Para comprender por qué la tau HMW tiene mayor capacidad de siembra, el equipo estudió las vías moleculares afectadas por la tau HMW. Encontraron diferencias en las vías moleculares en las células cerebrales de pacientes con alta y baja siembra, pero una de las diferencias significativas entre estos grupos se observó en las vías del sistema inmunitario: los pacientes con alta siembra presentaron una desregulación significativa del sistema inmunitario y mayor inflamación en comparación con los de baja siembra—si bien los investigadores aún no saben si la tau HMW causa inflamación o si la inflamación impulsa una mayor capacidad de siembra.

Recientemente se puso en marcha un estudio multicéntrico, respaldado por la Rainwater Foundation, para buscar diferencias en marcadores de inflamación en la sangre de distintos subgrupos de personas que viven con PSP, con el fin de comprender mejor esta asociación. Este resultado sugiere que algunos pacientes podrían beneficiarse de una terapia combinada que trate la proteína tau y la inflamación.

Este nuevo conocimiento sobre la capacidad de siembra en distintos pacientes podría ayudar al diseño de ensayos clínicos (clinical trial) para nuevas terapias. Este raro trastorno del movimiento afecta partes del cerebro que controlan la capacidad del cuerpo para caminar y coordinar el movimiento.