血液検査の「クロックモデル」、アルツハイマー病症状の発症時期を3〜4年の誤差で予測

Nature Medicineに2月19日付で掲載された新たな研究により、1回の血液検査でアルツハイマー病の発症リスクだけでなく、症状がいつ頃始まるかも評価でき、平均で約3〜4年の誤差で予測できることが示された。本研究は、Foundation for the National Institutes of Health（FNIH）のBiomarkers Consortiumによって企画され、開始された。

研究者らは、当初は認知症状のない600人超（62〜78歳）の成人から、最長10年にわたって採取された血液サンプルを用い、アルツハイマー病に関連するタンパク質であるp-tau217を解析した。その後、血中p-tau217の経時的変化と将来の症状発症を結び付ける統計学的な「クロック（時計）モデル」を構築した。

この検査は、血中を循環するtauと呼ばれるタンパク質の異常型に基づくもので、記憶障害などの症状が現れるかなり前から、アルツハイマー病のある人の脳内に蓄積し始める。異常tauタンパク質は、絡み合った線維状の構造（タングル）を形成し、脳の神経細胞間の情報伝達を妨げ得る。

血漿p-tau217が高い人ほどアルツハイマー病症状をより早期に発症する傾向があり、また高値に到達してから症状が出るまでの期間は高齢者のほうが短かった。このモデルは、アルツハイマー病に関連する記憶や思考の問題が出現するまでにあと何年あるかを、3〜4年以内の精度で推定できた。

特に、p-tau217陽性化から症状発症までの期間は、高齢者で著しく短かった。例えば、60歳時点で血漿p-tau217が高値であった場合、症状は20年後に出現した。一方、p-tau217が80歳になるまで上昇しなかった場合、症状はより早期に現れた。これは、若年者の脳のほうが神経変性に対するレジリエンスが高い可能性や、高齢者ではより低いアルツハイマー病病理レベルでも症状が出現し得ることを示唆している。

本研究は、FNIH Biomarkers Consortium（官民連携）により企画・開始されたプロジェクトの一部である。参加者は、地域で自立して生活していた高齢者603人で、米国の複数施設を基盤とする2つの独立した長期アルツハイマー病研究イニシアチブ、すなわちWashington University School of MedicineのKnight Alzheimer Disease Research Centerと、Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiativeから募集された。

血漿p-tau217は、Washington University発のスタートアップであるC2N Diagnosticsが提供する、臨床で利用可能なアルツハイマー病診断用血液検査PrecivityAD2で測定された。ADNIコホートでは、米国Food and Drug Administrationによってクリアされた検査を含む他社の血液検査でも血漿p-tau217が測定された。p-tau217/Aβ42免疫測定法（immunoassay）1種と、血漿p-tau217免疫測定法4種のデータを用いて、同様のモデルが構築された。

血漿p-tau217は以前から、PET検査で示される脳内のアミロイドおよびtauの蓄積と強く相関することが示されている。アルツハイマー病の主要な特徴であるアミロイドとtauは誤って折り畳まれたタンパク質であり、症状が現れる何年も前から脳内に蓄積し始める。p-tau217の血漿測定値は、アミロイドPETだけでなく、tau PET、脳容積、認知機能とも高い関連を示す。

この精度は臨床試験で特に有用となり得る。すなわち、試験期間内に症状を発症する可能性が高い参加者を選択することで、研究をより効率的かつ検出力の高いものにできる。モデルにより、予防的治療の可能性がある介入の臨床試験を、より短い期間で実施できる可能性がある。

研究チームは、血漿p-tau217の値が時間とともにどのように変化し、アルツハイマー病症状とどう関連するかを研究者が可視化できるウェブベースのアプリケーションも開発した。この対話型ツールにより、血漿p-tau217、年齢、症状の複雑な関係を探索できる。

上席著者は、本研究により、血液検査を用いてアルツハイマー病症状を発症しそうかどうかだけでなく、症状がいつ始まるかの推定も可能であることが示されたと述べ、さらにこれらのモデルをより正確にする取り組みを進めていると付け加えた。しかし現時点では、認知機能に問題のない人に対して、アルツハイマー病バイオマーカー検査は推奨されない。認知症状のない人に対するアルツハイマー病バイオマーカー検査と、ウェブベースアプリケーションの利用はいずれも研究環境に限定すべきである、と著者らは記している。

本研究は、民間部門のパートナーであるAbbVie Inc.、Alzheimer's Association、The Alzheimer's Drug Discovery FoundationのDiagnostics Accelerator、Biogen、Johnson & Johnson、Takedaの支援を受けた。Alzheimer's Associationによれば、米国では700万人超がアルツハイマー病とともに生活しており、アルツハイマー病およびその他の認知症の医療・長期ケア費用は2025年に約4000億ドル近くに達すると見込まれている。

本研究は、アルツハイマー病およびその他の神経変性疾患の理解を前進させることにコミットする、これまでおよび現在進行中のFNIH研究パートナーシップから生み出されたデータと知見に基づいている。2004年のAlzheimer's Disease Neuroimaging Initiativeに始まり、Accelerating Medicines PartnershipsやBiomarkers Consortiumへと続く中で、FNIHはアルツハイマー病の早期検出と有効な治療のためのバイオマーカーを同定・検証することに焦点を当てた、多数の共同研究を主導してきた。