Studie identifiziert unterschiedliche molekulare Subtypen der progressiven supranukleären Blickparese
Forschende der University of Toronto zeigen erstmals, dass die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) unterschiedliche molekulare Subtypen aufweist, die sich durch Verteilung und Aktivität von Tau-Protein unterscheiden. Hochmolekulares Tau (HMW) ist mit höherer Seeding-Kapazität, aggressiverem Verlauf und ausgeprägteren Entzündungs- und Immunveränderungen verbunden und könnte neue, zielgerichtete Therapieansätze ermöglichen.
Forscher der University of Toronto haben erstmals Belege dafür geliefert, dass die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) unterschiedliche molekulare Subtypen aufweist – ein Befund, der auf maßgeschneiderte Behandlungen für Menschen mit dieser tödlichen neurodegenerativen Erkrankung hindeutet. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.
Die Studie zeigt eine bislang nicht erkannte Heterogenität darin, wie bestimmte Tau-Protein-Typen in verschiedenen Hirnregionen bei PSP verteilt sind und wie aktiv sie dort sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich PSP weiter unterteilen lässt, und bereiten den Weg für Ansätze der Präzisionsmedizin, die auf die molekularen Grundlagen dieser verheerenden Erkrankung zugeschnitten sind.
Die progressive supranukleäre Blickparese ist eine seltene, aber rasch fortschreitende Hirnerkrankung, die durch fehlgefaltetes Tau-Protein verursacht wird, das zu Aggregaten verklumpt und zum Absterben von Hirnzellen führt. Fehlgefaltetes Tau kann dazu führen, dass gesundes Tau ebenfalls fehlfaltet – ein Prozess, der als Seeding bezeichnet wird – und der maßgeblich die Progression der Erkrankung antreibt. Ein ähnlicher Prozess tritt bei der Alzheimer-Krankheit auf.
Wie die Alzheimer-Krankheit ist auch PSP eine heterogene Erkrankung: Betroffene zeigen unterschiedliche klinische Erscheinungsformen und verschiedene Muster der Hirnbeteiligung; die zugrunde liegende Ursache dieser klinischen Heterogenität blieb jedoch bislang unbekannt.
Mithilfe von Gewebe aus unterschiedlichen Hirnregionen von Menschen mit PSP stellten die Forschenden fest, dass Patientinnen und Patienten in verschiedenen Hirnarealen unterschiedliche Mengen an hochmolekularem Tau (high molecular weight, HMW) aufweisen können. HMW-Tau war jedoch durchgängig in stärker geschädigten Hirnregionen häufiger und in weniger geschädigten Regionen seltener.
Anschließend setzte das Team einen spezialisierten Test ein, mit dem gemessen werden kann, wie schnell verschiedene Tau-Protein-Formen gesunde Proteine in fehlgefaltete umwandeln. Dabei zeigte sich, dass HMW-Tau eine höhere Seeding-Kapazität als andere Tau-Formen besitzt. Patientinnen und Patienten mit mehr HMW-Tau gelten als „High Seeder“ und haben eine aggressivere Krankheitsform.
Die Forschenden beobachteten eine sehr starke Korrelation zwischen der Menge an HMW-Tau und dem Ausmaß des Seedings. Patientinnen und Patienten, deren Tau sehr schnell aggregiert und mehr gesundes Protein in fehlgefaltetes Protein umwandeln kann, haben eine kürzere Krankheitsdauer, da die Erkrankung schneller fortschreitet.
Um besser zu verstehen, warum HMW-Tau eine höhere Seeding-Kapazität hat, untersuchte das Team die durch HMW-Tau beeinflussten molekularen Signalwege. Es fanden sich Unterschiede in den molekularen Signalwegen in den Hirnzellen von Patientinnen und Patienten mit hoher bzw. niedriger Seeding-Aktivität. Einer der wesentlichen Unterschiede zwischen diesen Gruppen betraf jedoch Signalwege des Immunsystems: Bei High Seedern zeigte sich eine deutliche Dysregulation des Immunsystems und eine stärkere Entzündung im Vergleich zu Low Seedern – auch wenn die Forschenden bislang nicht wissen, ob HMW-Tau Entzündungen auslöst oder ob Entzündungen eine höhere Seeding-Kapazität antreiben.
Kürzlich wurde eine multizentrische Studie gestartet, die von der Rainwater Foundation unterstützt wird. Sie soll Unterschiede bei Entzündungsmarkern im Blut verschiedener Untergruppen von Menschen mit PSP untersuchen, um mehr über diesen Zusammenhang zu erfahren. Dieses Ergebnis legt nahe, dass einige Patientinnen und Patienten von einer Kombinationstherapie profitieren könnten, die sowohl das Tau-Protein als auch die Entzündung adressiert.
Dieses neue Wissen über die Seeding-Kapazität bei unterschiedlichen Patientinnen und Patienten könnte die Planung klinischer Studien (clinical trials) für neue Therapien unterstützen. Die seltene Bewegungsstörung betrifft Hirnareale, die die Fähigkeit des Körpers steuern, zu gehen und Bewegungen zu koordinieren.