Une étude identifie des sous-types moléculaires distincts de la paralysie supranucléaire progressive

Des chercheurs de l’University of Toronto ont apporté la première preuve que la paralysie supranucléaire progressive (PSP) présente des sous-types moléculaires distincts, une découverte qui ouvre la voie à des traitements personnalisés pour les personnes atteintes de cette maladie neurodégénérative mortelle. Les résultats ont été publiés récemment dans la revue Nature Communications.

L’étude met en évidence une hétérogénéité jusqu’ici non reconnue dans la manière dont certains types de protéine tau sont répartis et actifs dans différentes régions cérébrales chez les personnes atteintes de PSP. Ces résultats suggèrent que la PSP peut être subdivisée, préparant le terrain à des approches de médecine de précision adaptées aux fondements moléculaires de cette maladie dévastatrice.

La paralysie supranucléaire progressive est une maladie cérébrale rare mais d’évolution rapide, causée par le mauvais repliement de la protéine tau, qui s’agrège en amas et entraîne la mort des cellules cérébrales. La tau mal repliée peut induire le mauvais repliement de protéines tau saines — un processus appelé « seeding » — et c’est principalement ainsi que la maladie progresse. Un processus similaire se produit dans la maladie d’Alzheimer.

Comme la maladie d’Alzheimer, la PSP est un trouble hétérogène, les patients présentant des tableaux cliniques variés et différents schémas d’atteinte cérébrale ; toutefois, la cause sous-jacente de cette hétérogénéité clinique est restée inconnue.

En utilisant des tissus provenant de différentes régions du cerveau de personnes atteintes de PSP, les chercheurs ont constaté que les patients pouvaient présenter des quantités variables de tau de haut poids moléculaire (HMW) selon les régions cérébrales ; toutefois, la tau HMW était systématiquement plus abondante dans les régions présentant davantage de lésions et moins abondante dans les régions moins touchées.

L’équipe a ensuite utilisé un test spécialisé capable de mesurer la vitesse à laquelle différents types de protéine tau peuvent convertir des protéines saines en protéines mal repliées. Ils ont observé que la tau HMW possédait une capacité de seeding supérieure à celle d’autres formes de tau. Les patients présentant davantage de tau HMW sont considérés comme des « high seeders » et présentent une forme plus agressive de la maladie.

Les chercheurs ont constaté une corrélation très forte entre la quantité de tau HMW et l’ampleur du seeding. Les patients dont la tau s’agrège très rapidement et peut convertir davantage de protéines saines en protéines mal repliées présentent une durée de maladie plus courte, car la maladie progresse plus vite.

Afin de mieux comprendre pourquoi la tau HMW a une capacité de seeding plus élevée, l’équipe a étudié les voies moléculaires affectées par la tau HMW. Ils ont mis en évidence des différences de voies moléculaires dans les cellules cérébrales des patients à seeding élevé et faible, mais l’une des différences majeures entre ces groupes concernait les voies du système immunitaire : les patients à seeding élevé présentaient une dérégulation importante du système immunitaire et davantage d’inflammation que les low seeders — même si les chercheurs ne savent pas encore si la tau HMW provoque l’inflammation ou si l’inflammation favorise une capacité de seeding plus élevée.

Une étude multicentrique, soutenue par la Rainwater Foundation, a récemment été lancée afin de rechercher des différences de marqueurs d’inflammation dans le sang entre différents sous-groupes de personnes vivant avec la PSP, pour mieux comprendre cette association. Ce résultat suggère que certains patients pourraient bénéficier d’une thérapie combinée ciblant à la fois la protéine tau et l’inflammation.

Ces nouvelles connaissances sur la capacité de seeding selon les patients pourraient aider à concevoir des essais cliniques pour de nouvelles thérapies. Ce trouble rare du mouvement affecte des parties du cerveau qui contrôlent la capacité du corps à marcher et à coordonner les mouvements.