PfizerのBRAFTOVI併用療法、大腸がん試験でPFSを有意に改善

Pfizerは2月17日、主要試験であるBREAKWATER試験のコホート3で得られた画期的な結果を発表し、BRAFTOVI（encorafenib）レジメンが、未治療の転移性大腸がん患者における無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことを示したと明らかにした。本レジメンは、BRAFTOVIをcetuximabおよびFOLFIRI化学療法と併用するものである。

盲検化独立中央判定（BICR）による結果では、標準治療と比較してPFSが統計学的に有意かつ臨床的に意味のある改善を示した。全生存期間（OS）も良好な傾向を示した。

Pfizerの最高腫瘍責任者（Chief Oncology Officer）は次のように述べた。「これらの結果は、私たちが最近共有した客観的奏効率データの前向きな内容を土台としており、BRAF V600E変異を有する転移性大腸がん患者さんに対して、このBRAFTOVIを基盤とする標的アプローチがもたらし得る意義あるベネフィットを、さらに裏づけるものです。顕著な奏効に加えて、今回、無増悪生存期間の改善が示されたことは、この困難な診断に直面する患者さんとご家族にとって、BRAFTOVIが診療を変え得る治療選択肢となる可能性を強調するものです。」

BREAKWATERは、第3相の無作為化・非盲検試験であり、未治療のBRAF V600E変異転移性大腸がん患者を対象に、BRAFTOVIをcetuximabと併用し、単独または化学療法併用で評価している。コホート3では、BRAFTOVI＋cetuximab＋FOLFIRIを受けた患者が73人、対照群としてFOLFIRI（bevacizumab併用の有無を問わない）を受けた患者が74人組み入れられた。本コホートの主要評価項目は客観的奏効率（ORR）で、PFSおよびOSは副次評価項目であった。

本コホートの主要評価項目は、BICRによるORRであった。ORRの良好な結果が得られ、2026年のAmerican Society of Clinical Oncology Gastrointestinal（ASCO GI）Cancers Symposiumで最近発表された。PFS解析時点において、BRAFTOVIをcetuximabおよびFOLFIRIと併用した際の安全性プロファイルは、各レジメン構成要素の既知のプロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。

Pfizerは、BRAF V600E変異転移性大腸がんの一次治療として、BRAFTOVIとcetuximabに化学療法を加えた併用療法について、米国での規制当局承認の取得を目指している。このコホートの詳細な結果は、今後の医学会での発表に向けて提出され、FDAとも共有される予定である。

BRAFTOVIは、cetuximabおよびmFOLFOX6との併用により、治療未経験患者における確定ORRの臨床的に意味のある、かつ統計学的に有意な改善（本試験の主要評価項目の1つ）に基づき、BRAF V600E変異転移性大腸がん患者を対象として2024年12月にFDAから迅速承認（accelerated approval）を取得した。本適応に対する継続承認は、臨床的有用性の検証を条件としている。

より広範なBREAKWATER試験は、第3相の無作為化・実薬対照・非盲検・多施設試験であり、未治療のBRAF V600E変異転移性大腸がん参加者を対象に、BRAFTOVI＋cetuximabを単独または化学療法（mFOLFOX6またはFOLFIRI）との併用で評価している。患者は、BRAFTOVI 300 mgを1日1回経口投与しcetuximabを併用する群（158人の無作為化後に中止）、BRAFTOVI 300 mgを1日1回経口投与しcetuximabおよびmFOLFOX6を併用する群（n=236）、またはmFOLFOX6、FOLFOXIRI、CAPOX（bevacizumab併用の有無を問わない）を受ける対照群（n=243）に無作為に割り付けられた。

大腸がんは世界で3番目に多いがん種であり、2022年には約180万人が新たに診断された。がん関連死因としては2番目である。生涯で大腸がんを発症するリスクは、男性で約24人に1人、女性で約26人に1人とされる。BRAF変異は、転移性大腸がんの症例の8〜12％に生じると推定されている。

BRAFTOVIは、BRAF V600Eを標的とする経口の低分子キナーゼ阻害薬である。MAPKシグナル伝達経路（RAS-RAF-MEK-ERK）におけるタンパク質の不適切な活性化は、大腸がんを含む特定のがんで起こることが示されている。