化学免疫療法がPD-L1高発現NSCLCの生存を改善、時間治療試験は撤回
24試験のメタ分析により、化学免疫療法がPD-L1高発現進行NSCLCの生存を改善することが示された。プロトンポンプ阻害薬と抗生物質はデュルバルマブの転帰不良と関連し、時間治療試験は撤回された。
未治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）でPD-L1高発現（≥50%）の患者において、一次治療の化学免疫療法はPD-(L)1阻害薬単剤療法と比較して全生存期間および無増悪生存期間を有意に延長することが、5,500人超の患者を対象とした24件の第3相ランダム化臨床試験の系統的レビューおよびメタ分析で示された。別の動きとして、NSCLCにおける時刻別免疫化学療法のランダム化第3相試験が、編集者が結果の完全性への信頼を失ったため、Nature Medicineから撤回された。
JAMA Oncologyに掲載されたメタ分析では、化学免疫療法の無増悪生存期間の中央値は11.3カ月、免疫療法単独では6.8カ月（ハザード比[HR] 0.67）、全生存期間はそれぞれ29.2カ月と19.8カ月（HR 0.74）であった。このベネフィットは、再構築された個別患者データや長期追跡による感度分析など、複数の解析方法でも持続した。結果は解析手法に関係なく一貫しており、この集団における化学免疫療法の頑健な優位性が示唆された。ただし、治療関連有害事象および中止率は化学免疫療法で高かった。これらの知見は、PD-L1高発現進行NSCLC患者において、一次治療の併用化学免疫療法が免疫療法単剤療法よりも大きな臨床的利益をもたらす可能性を示唆しており、直接比較試験の結果が待たれる。
III期NSCLCを対象としたPACIFIC試験の事後解析では、プロトンポンプ阻害薬または抗生物質の使用がデュルバルマブ投与患者の転帰不良と関連したが、プラセボ投与患者では関連しなかった。これらの一般的な薬剤が免疫チェックポイント阻害薬のベネフィットを弱める可能性が示唆された。
免疫療法による治療歴のある進行NSCLCにおけるPD-(L)1再投与を検討するため、3,081人の患者を含む10件のランダム化比較試験の系統的レビューおよびメタ分析が実施された。再投与は全生存期間（HR 0.91）および無増悪生存期間（HR 0.89）の中等度のベネフィットをもたらしたが、客観的奏効率の改善は認められなかった。一次耐性ではベネフィットは認められなかったが、獲得耐性の患者ではベネフィットが得られる可能性が高いと思われた（全生存期間HR 0.86）。この分析は、耐性表現型が重要であることを示した。
進行NSCLC患者173人を対象としたI-STOP研究のリアルワールドデータでは、抗PD-1/PD-L1単剤療法を少なくとも24カ月行った後に病勢コントロールが得られた患者において、治療中止と継続の間で全生存期間に差はなかった（HR 1.22；95% CI 0.50–2.95；p=0.66）が、中止後の進行リスクは高かった（HR 2.16；95% CI 1.04–4.48；p=0.035）。中止した場合のリスクが高いサブグループには、PD-L1 ≤50%、脳転移、ECOGパフォーマンスステータス≥1、KRAS変異が含まれた。ICI再投与は効果的で、再発患者の奏効率は62.5%であり、遅発性のグレード3～4の免疫関連有害事象はまれであった（3.5%）。
もともとNature Medicineに掲載された時刻別免疫化学療法試験の撤回通知では、編集者が結果の完全性への信頼を失ったと述べられている。懸念事項には、ClinicalTrials.gov（NCT05549037）における試験登録への大幅な変更が含まれており、エンドポイント、適格基準、サンプルサイズ、試験デザインなどの主要要素が一貫して報告されず、時間の経過とともに変更されていた。さらに、試験プロトコルの翻訳版は2022年の日付であったが、2023年および2024年に発表された研究への参照が含まれていた。また、元の中国語プロトコルと翻訳版の間にも他の相違が確認された。さらに、無増悪生存期間曲線の形状、1年目の打ち切りがないこと、治療中止に至る有害事象がないこと、治療効果の差にもかかわらず2群間で免疫関連有害事象の発生率が類似していることなど、予期しないデータパターンに関する懸念もあった。ソースデータによると、ほぼすべての患者でランダム化は治療当日に行われており、COVID-19関連の遅延による固定カレンダー画像撮影スケジュールからの逸脱があり、標準的なRECISTタイミング推奨への遵守不足が示された。