화학면역요법, PD-L1 고발현 비소세포폐암에서 생존율 개선; 시간대별 면역화학요법 임상시험 논문 철회

치료 경험이 없는 고PD-L1 발현(≥50%) 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 1차 화학면역요법이 PD-(L)1 억제제 단독요법과 비교해 전체 생존기간과 무진행 생존기간을 유의하게 연장했다는 체계적 문헌고찰 및 메타분석 결과가 나왔다. 이번 분석은 5,500명 이상의 환자가 참여한 24건의 3상 무작위 임상시험을 대상으로 했다. 한편, 별도의 건으로, NSCLC에서 시간대별(time-of-day) 면역화학요법을 평가한 무작위 3상 임상시험 논문이 편집진이 결과의 무결성에 대한 신뢰를 잃으면서 Nature Medicine에서 철회됐다.

JAMA Oncology에 게재된 메타분석 결과, 화학면역요법의 무진행 생존기간 중앙값은 11.3개월로 면역단독요법의 6.8개월(위험비[HR] 0.67)보다 길었고, 전체 생존기간은 29.2개월 대 19.8개월(HR 0.74)로 나타났다. 이러한 이점은 재구성된 개별 환자 데이터와 장기 추적관찰을 포함한 민감도 분석 등 여러 분석 방법에서도 일관되게 유지됐다. 분석 방법과 관계없이 결과가 일관되게 나타나 이 환자군에서 화학면역요법의 확고한 이점을 시사한다. 다만, 화학면역요법군에서 치료 관련 이상반응과 중단율이 더 높았다. 이번 연구 결과는 고PD-L1 진행성 NSCLC 환자에서 1차 병용 화학면역요법이 면역단독요법보다 더 큰 임상적 이점을 제공할 수 있음을 시사하며, 직접 비교 임상시험 결과가 필요하다.

3기 NSCLC를 대상으로 한 PACIFIC 임상시험의 사후 분석에서 양성자펌프억제제(PPI) 또는 항생제 사용이 durvalumab을 투여받은 환자의 예후 악화와 연관됐지만 위약군에서는 그렇지 않은 것으로 나타났다. 이는 이러한 흔한 약물들이 면역관문억제제의 이점을 약화시킬 수 있음을 시사한다.

이전에 면역요법으로 치료받은 진행성 NSCLC에서 PD-(L)1 재치료를 평가한 10건의 무작위 대조 임상시험(총 3,081명)을 대상으로 한 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서 재치료는 전체 생존기간(HR 0.91)과 무진행 생존기간(HR 0.89)에서 경미한 이점을 보였으나 객관적 반응률 개선은 없었다. 원발성 저항성 환자에서는 이점이 관찰되지 않았지만, 후천성 저항성 환자에서는 더 큰 이점을 얻을 가능성이 있는 것으로 나타났다(전체 생존기간 HR 0.86). 이 분석은 저항성 표현형이 중요함을 시사한다.

PD-1/PD-L1 단독요법을 24개월 이상 받은 후 질병 조절을 달성한 진행성 NSCLC 환자 173명을 대상으로 한 I-STOP 연구의 실제 임상 데이터에 따르면, 치료 중단군과 지속군 사이에 전체 생존기간 차이는 없었지만(HR 1.22; 95% CI 0.50–2.95; p=0.66), 중단 후 진행 위험은 더 높았다(HR 2.16; 95% CI 1.04–4.48; p=0.035). 중단 시 위험이 더 높은 하위군에는 PD-L1 ≤50%, 뇌전이, ECOG 수행상태 1 이상, KRAS 돌연변이가 포함됐다. ICI 재치료는 효과적이어서 재발 환자의 62.5%에서 반응을 보였고, 후기 3~4등급 면역 관련 이상반응은 드물었다(3.5%).

원래 Nature Medicine에 게재됐던 시간대별 면역화학요법 임상시험에 대한 철회 노트는 편집진이 결과의 무결성에 더 이상 신뢰를 두지 않는다고 밝혔다. 우려 사항으로는 ClinicalTrials.gov(NCT05549037)에 등록된 연구 내용이 상당히 변경됐고, 평가변수, 자격 기준, 표본 크기, 연구 설계 등 핵심 요소가 일관되지 않게 보고되고 시간이 지나면서 수정된 점이 포함됐다. 또한, 연구 프로토콜의 번역본은 2022년 날짜로 되어 있었지만 2023년과 2024년에 발표된 연구들을 참조하고 있었다. 원본 중국어 프로토콜과 번역본 사이에서도 다른 불일치가 확인됐다. 무진행 생존기간 곡선의 모양, 첫 1년간 중도절단(censoring) 부재, 치료 중단으로 이어지는 이상반응 부재, 치료 효능 차이에도 불구하고 두 군에서 유사한 면역 관련 이상반응 발생률 등 예상치 못한 데이터 패턴에 대한 우려도 있었다. 출처 데이터에 따르면 거의 모든 환자에서 치료 당일 무작위 배정이 이뤄졌고, COVID-19 관련 지연으로 인해 고정된 캘린더 영상 일정에서 이탈해 표준 RECIST 시점 권고를 준수하지 않은 것으로 나타났다.