Quimioimunoterapia melhora sobrevida em CPNPC com PD-L1 alto; estudo de cronoterapia é retratado

A quimioimunoterapia de primeira linha foi associada a sobrevida global e sobrevida livre de progressão significativamente maiores em comparação com a monoterapia com inibidor de PD-(L)1 em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado não tratado e alta expressão de PD-L1 (≥50%), de acordo com uma revisão sistemática e meta-análise de 24 ensaios clínicos randomizados de fase 3 envolvendo mais de 5.500 pacientes. Em um desdobramento separado, um ensaio clínico randomizado de fase 3 sobre quimioimunoterapia baseada no horário do dia no CPNPC foi retratado da Nature Medicine depois que os editores perderam a confiança na integridade dos resultados.

A meta-análise, publicada no JAMA Oncology, encontrou uma mediana de sobrevida livre de progressão de 11,3 meses com quimioimunoterapia versus 6,8 meses com imunoterapia isolada (razão de risco [HR] 0,67) e sobrevida global de 29,2 versus 19,8 meses (HR 0,74). Os benefícios persistiram em múltiplos métodos de análise, incluindo dados individuais reconstruídos de pacientes e análises de sensibilidade com acompanhamento de longo prazo. Os resultados foram consistentes independentemente da abordagem analítica, sugerindo uma vantagem robusta da quimioimunoterapia nessa população. No entanto, os eventos adversos relacionados ao tratamento e as taxas de descontinuação foram maiores com a quimioimunoterapia. Os achados sugerem que a quimioimunoterapia combinada de primeira linha pode proporcionar maior benefício clínico do que a monoterapia com imunoterapia para pacientes com CPNPC avançado com PD-L1 alto, aguardando os resultados de ensaios comparativos diretos.

Uma análise post hoc do estudo PACIFIC em CPNPC estágio III descobriu que o uso de inibidores da bomba de prótons ou antibióticos foi associado a piores desfechos em pacientes que receberam durvalumabe, mas não naqueles em uso de placebo, sugerindo que esses medicamentos comuns podem enfraquecer os benefícios dos inibidores de checkpoint imunológico.

Uma revisão sistemática e meta-análise de 10 ensaios clínicos randomizados incluindo 3.081 pacientes examinou a reexposição a inibidores de PD-(L)1 em CPNPC avançado previamente tratado com imunoterapia. A reexposição proporcionou benefícios modestos na sobrevida global (HR 0,91) e na sobrevida livre de progressão (HR 0,89), sem melhora na taxa de resposta objetiva. Nenhum benefício foi observado na resistência primária, enquanto pacientes com resistência adquirida pareceram ter maior probabilidade de benefício (HR 0,86 para sobrevida global). A análise indicou que o fenótipo de resistência é importante.

Evidência do mundo real do estudo I-STOP com 173 pacientes com CPNPC avançado que alcançaram controle da doença após pelo menos 24 meses de monoterapia com anti-PD-1/PD-L1 não mostrou diferença na sobrevida global entre interromper e continuar o tratamento (HR 1,22; IC 95% 0,50–2,95; p=0,66), embora o risco de progressão tenha sido maior após a descontinuação (HR 2,16; IC 95% 1,04–4,48; p=0,035). Subgrupos com maior risco ao interromper incluíram aqueles com PD-L1 ≤50%, metástases cerebrais, performance status ECOG ≥1 e mutações em KRAS. A reexposição a inibidores de checkpoint imunológico foi eficaz, com taxa de resposta de 62,5% em pacientes com recidiva, e eventos adversos imunorrelacionados tardios de grau 3–4 foram incomuns (3,5%).

A nota de retratação do estudo de quimioimunoterapia baseada no horário do dia, originalmente publicado na Nature Medicine, afirma que os editores não têm mais confiança na integridade dos resultados. As preocupações incluíram mudanças substanciais feitas no registro do estudo no ClinicalTrials.gov (NCT05549037), com elementos-chave, incluindo desfechos, critérios de elegibilidade, tamanho amostral e desenho do estudo, relatados de forma inconsistente e modificados ao longo do tempo. Além disso, a versão traduzida do protocolo do estudo foi datada de 2022, mas continha referências a estudos publicados em 2023 e 2024. Outras discrepâncias foram identificadas entre o protocolo original em chinês e as versões traduzidas. Havia também preocupações em relação a padrões inesperados nos dados, incluindo o formato da curva de sobrevida livre de progressão, ausência de censura no primeiro ano, ausência de eventos adversos que levassem à descontinuação do tratamento e taxas semelhantes de eventos adversos relacionados à imunidade nos dois braços, apesar das diferenças na eficácia terapêutica. Os dados de origem indicaram que a randomização foi realizada no dia do tratamento para quase todos os pacientes, e houve desvios dos cronogramas fixos de exames de imagem devido a atrasos relacionados à COVID-19, indicando falta de adesão às recomendações de periodicidade do RECIST.