L'immunochimiothérapie améliore la survie dans le CBNPC à forte expression de PD-L1 ; un essai de chronothérapie rétracté
Une méta-analyse de 24 essais a montré que l'immunochimiothérapie améliorait la survie dans le CBNPC avancé à forte expression de PD-L1. Les IPP et les antibiotiques ont été associés à de moins bons résultats sous durvalumab, et un essai de chronothérapie a été rétracté.
L'immunochimiothérapie de première intention a été associée à une survie globale et à une survie sans progression significativement plus longues par rapport à la monothérapie par inhibiteur de PD-(L)1 chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé non traité présentant une forte expression de PD-L1 (≥ 50 %), selon une revue systématique et une méta-analyse de 24 essais cliniques randomisés de phase 3 portant sur plus de 5 500 patients. Par ailleurs, un essai randomisé de phase 3 sur l'immunochimiothérapie chronomodulée dans le CBNPC a été rétracté de Nature Medicine après que les rédacteurs ont perdu confiance dans l'intégrité des résultats.
La méta-analyse, publiée dans JAMA Oncology, a constaté une survie sans progression médiane de 11,3 mois avec l'immunochimiothérapie contre 6,8 mois avec l'immunothérapie seule (rapport de risque [HR] 0,67) et une survie globale de 29,2 contre 19,8 mois (HR 0,74). Les bénéfices ont persisté à travers plusieurs méthodes analytiques, notamment les données individuelles de patients reconstituées et les analyses de sensibilité avec un suivi à long terme. Les résultats sont restés cohérents quelle que soit l'approche analytique, suggérant un avantage robuste de l'immunochimiothérapie dans cette population. Cependant, les événements indésirables liés au traitement et les taux d'arrêt du traitement étaient plus élevés avec l'immunochimiothérapie. Ces résultats suggèrent que l'immunochimiothérapie combinée de première intention pourrait apporter un bénéfice clinique supérieur à la monothérapie par immunothérapie pour les patients atteints d'un CBNPC avancé à forte expression de PD-L1, dans l'attente des résultats d'essais comparatifs directs.
Une analyse post-hoc de l'essai PACIFIC dans le CBNPC de stade III a constaté que l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou d'antibiotiques était associée à de moins bons résultats chez les patients recevant du durvalumab, mais pas chez ceux sous placebo, suggérant que ces médicaments courants pourraient affaiblir les bénéfices des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI).
Une revue systématique et une méta-analyse de 10 essais contrôlés randomisés incluant 3 081 patients a examiné la réexposition aux inhibiteurs de PD-(L)1 dans le CBNPC avancé précédemment traité par immunothérapie. La réexposition a apporté des bénéfices modestes en termes de survie globale (HR 0,91) et de survie sans progression (HR 0,89), sans amélioration du taux de réponse objective. Aucun bénéfice n'a été observé en cas de résistance primaire, tandis que les patients présentant une résistance acquise semblaient plus susceptibles d'en bénéficier (HR de survie globale 0,86). L'analyse a indiqué que le phénotype de résistance importait.
Les données de vie réelle de l'étude I-STOP portant sur 173 patients atteints d'un CBNPC avancé ayant obtenu un contrôle de la maladie après au moins 24 mois de traitement par inhibiteur de PD-1/PD-L1 en monothérapie n'ont montré aucune différence de survie globale entre l'arrêt et la poursuite du traitement (HR 1,22 ; IC à 95 % 0,50–2,95 ; p = 0,66), bien que le risque de progression ait été plus élevé après l'arrêt (HR 2,16 ; IC à 95 % 1,04–4,48 ; p = 0,035). Les sous-groupes présentant un risque plus élevé en cas d'arrêt comprenaient ceux ayant une expression de PD-L1 ≤ 50 %, des métastases cérébrales, un indice de performance ECOG ≥ 1 et des mutations de KRAS. La réexposition aux ICI a été efficace, avec un taux de réponse de 62,5 % chez les patients en rechute, et les événements indésirables liés à l'immunité tardifs de grade 3 à 4 étaient rares (3,5 %).
La note de rétractation concernant l'essai d'immunochimiothérapie chronomodulée, initialement publié dans Nature Medicine, indique que les rédacteurs n'ont plus confiance dans l'intégrité des résultats. Les préoccupations comprenaient des modifications substantielles apportées à l'enregistrement de l'étude sur ClinicalTrials.gov (NCT05549037), avec des éléments clés — notamment les critères d'évaluation, les critères d'éligibilité, la taille de l'échantillon et la conception de l'étude — rapportés de manière incohérente et modifiés au fil du temps. En outre, la version traduite du protocole de l'étude était datée de 2022 mais contenait des références à des études publiées en 2023 et 2024. D'autres divergences ont été identifiées entre le protocole original en chinois et les versions traduites. Des préoccupations concernaient également des schémas de données inattendus, notamment la forme de la courbe de survie sans progression, l'absence de censure au cours de la première année, l'absence d'événements indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement, et des taux similaires d'événements indésirables liés à l'immunité dans les deux bras malgré des différences d'efficacité thérapeutique. Les données sources indiquaient que la randomisation avait été effectuée le jour du traitement pour presque tous les patients et qu'il y avait des écarts par rapport aux calendriers d'imagerie fixes en raison de retards liés à la COVID-19, ce qui indique un non-respect des recommandations standard de RECIST relatives au calendrier des examens d'imagerie.