La quimioinmunoterapia mejora la supervivencia en el CPNM con PD-L1 alto; se retira un ensayo de cronoterapia

La quimioinmunoterapia de primera línea se asoció a una supervivencia global y una supervivencia libre de progresión significativamente más prolongadas en comparación con la monoterapia con inhibidores de PD-(L)1 en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado sin tratamiento previo y expresión alta de PD-L1 (≥50%), según una revisión sistemática y un metanálisis de 24 ensayos clínicos aleatorizados de fase 3 que incluyeron a más de 5.500 pacientes. En otro orden de cosas, un ensayo aleatorizado de fase 3 sobre quimioinmunoterapia según el momento del día en el CPNM ha sido retirado de Nature Medicine después de que los editores perdieran la confianza en la integridad de los resultados.

El metanálisis, publicado en JAMA Oncology, halló una mediana de supervivencia libre de progresión de 11,3 meses con quimioinmunoterapia frente a 6,8 meses con inmunoterapia en monoterapia (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,67) y una supervivencia global de 29,2 frente a 19,8 meses (HR 0,74). Los beneficios se mantuvieron con múltiples métodos analíticos, incluidos los datos individuales de pacientes reconstruidos y los análisis de sensibilidad con seguimiento a largo plazo. Los resultados fueron coherentes independientemente del enfoque analítico, lo que sugiere una ventaja sólida de la quimioinmunoterapia en esta población. Sin embargo, los eventos adversos relacionados con el tratamiento y las tasas de interrupción fueron mayores con la quimioinmunoterapia. Los hallazgos sugieren que la quimioinmunoterapia combinada de primera línea puede proporcionar un beneficio clínico mayor que la inmunoterapia en monoterapia para los pacientes con CPNM avanzado y PD-L1 alto, a la espera de los resultados de ensayos comparativos directos.

Un análisis post hoc del ensayo PACIFIC en CPNM en estadio III halló que el uso de inhibidores de la bomba de protones o antibióticos se asoció a peores resultados en los pacientes que recibían durvalumab, pero no en los que recibían placebo, lo que sugiere que estos fármacos comunes pueden debilitar los beneficios de los inhibidores de los puntos de control inmunitario.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 10 ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 3.081 pacientes examinaron el retratamiento (rechallenge) con PD-(L)1 en el CPNM avanzado previamente tratado con inmunoterapia. El retratamiento proporcionó beneficios modestos en la supervivencia global (HR 0,91) y la supervivencia libre de progresión (HR 0,89), sin mejora de la tasa de respuesta objetiva. No se observó beneficio en la resistencia primaria, mientras que los pacientes con resistencia adquirida parecían tener más probabilidades de beneficiarse (HR de supervivencia global 0,86). El análisis indicó que el fenotipo de resistencia es importante.

La evidencia del mundo real del estudio I-STOP, con 173 pacientes con CPNM avanzado que lograron control de la enfermedad tras al menos 24 meses de monoterapia con anti-PD-1/PD-L1, no mostró diferencias en la supervivencia global entre interrumpir y continuar el tratamiento (HR 1,22; IC del 95%: 0,50–2,95; p=0,66), aunque el riesgo de progresión fue mayor tras la interrupción (HR 2,16; IC del 95%: 1,04–4,48; p=0,035). Los subgrupos con mayor riesgo al interrumpir incluyeron a aquellos con PD-L1 ≤50%, metástasis cerebrales, estado funcional ECOG ≥1 y mutaciones de KRAS. El retratamiento con ICI fue eficaz, con una tasa de respuesta del 62,5% en los pacientes con recaída, y los eventos adversos inmunomediados tardíos de grado 3–4 fueron poco frecuentes (3,5%).

La nota de retractación del ensayo de quimioinmunoterapia según el momento del día, publicado originalmente en Nature Medicine, señala que los editores ya no confían en la integridad de los resultados. Las preocupaciones incluyeron cambios sustanciales realizados en el registro del estudio en ClinicalTrials.gov (NCT05549037), con elementos clave como los criterios de valoración, los criterios de elegibilidad, el tamaño muestral y el diseño del estudio, que se notificaron de forma incoherente y se modificaron con el tiempo. Además, la versión traducida del protocolo del estudio estaba fechada en 2022 pero contenía referencias a estudios publicados en 2023 y 2024. También se identificaron otras discrepancias entre el protocolo original en chino y las versiones traducidas. Hubo además preocupaciones en torno a patrones de datos inesperados, como la forma de la curva de supervivencia libre de progresión, la ausencia de censura en el primer año, la ausencia de eventos adversos que condujeran a la interrupción del tratamiento y tasas similares de eventos adversos inmunomediados en los dos brazos a pesar de las diferencias en la eficacia terapéutica. Los datos fuente indicaron que la aleatorización se realizó el día del tratamiento en casi todos los pacientes, y hubo desviaciones de los calendarios fijos de exploraciones de imagen debido a retrasos relacionados con la COVID-19, lo que indica una falta de adherencia a las recomendaciones estándar de RECIST en cuanto a los tiempos.